本文作者：石油醚

概要

李闯创：南方科技大学，化学系，教学副系主任，教授、博士生导师。课题组主页：http://li.chem.sustech.edu.cn/

经历

• 1997.09-2001.07 中国农业大学，应用化学系化学理科基地班，学士；
• 2001.09-2006.07 北京大学，化学学院，博士（导师：杨震 教授）；
• 2006.08-2008.05 美国加州Scripps研究所，博士后（导师：P. Baran 教授）；
• 2008.06-2013.11 北京大学，深圳研究生院，副教授，博士生导师
• 2013.12-       南方科技大学，化学系，教学副系主任，副教授、教授（终身制）
• 2018-          南方科技大学化学系主任

获奖经历

• 2017年 被评为中组部国家高层次人才特殊支持计划
• 2017年 获得得中国化学会“维善”天然产物合成创造奖
• 2017年 获得“Thieme Chemistry Journal Award”奖
• 2016年 被评为科技部中青年科技创新领军人才
• 2016年 被评为广东省百千万工程领军人才
• 2015年 获得国家优秀青年基金
• 2014年 获得广东省自然科学奖一等奖
• 2013年 深圳市自然科学奖一等奖
• 2013年 被评为深圳市海外高层次人才
• 2011年 被评为深圳市优秀教师
• 2011年 获得深圳市基础研究计划杰出青年基金
• 2011年 获得北京大学深圳研究生院优秀教师奖
• 2010年 获得北京大学深圳研究生院科研优秀奖
• 2010年 被评定为深圳高层次专业领军人才
• 2006年 获得北京大学优秀博士论文奖
• 2005年 获得北京大学研究生优秀成果奖
• 2003年 被评为北京大学三好学生
• 2001年 被评为北京市优秀毕业生
• 2001年 获得振兴农药事业奖学金
• 2000年 获得杜邦奖学金
• 1999年 被评为中国农业大学校级三好学生
• 1998-   连续三年获得中国农业大学一等奖学金

研究方向

李闯创教授课题组以具有重要生理活性的，尤其具有中环、桥环体系的多环天然产物为对象，例如紫杉醇与巨大戟醇（图 1）等，分别具有8元环，7元环，11元环等中环体系。而且还包括合成困难的桥环体系，例如桥接的8元环、桥接的7元环等。研究表明，由于中环的环化过程中存在着不利的跨环相互作用和熵效应，所以，中环体系的合成，相对于6元环的合成，存在更大的挑战性。文献中高效合成中环、桥环体系的方法并不多。因此，李闯创教授课题组希望发展自己原创性的方法学或策略来进行它们的全合成。力求合成路线高效可控；不但可应用于特定的靶向分子合成，而且对合成同家族或同骨架天然产物也具有普遍的应用价值，进而促进活性天然产物在生物学和药物研究方面的应用，为创新药物的研究提供先导化合物。

图 1 挑战性的天然产物

1. 天然产物全合成¹

李闯创教授致力于以先导化合物为导向的多种复杂生物活性天然产物的全合成，开发具有创新性的方法和策略，快速获得目标结构和类似物，从而能够研究其他未经探索的生物现象。目前已经完成了天然产物(−)－Flueggine A 、 (+)－Virosaine B、Hypocrolide A、Eurifoloid A、(–−)－Colchicine、 (+)－Demecolcinone 、 Metacolchicine、Callistrilones 、Callistrilones B, G and J、Cyclocitrinol²、Cerorubenic Acid-III³、(−)－Vinigrol、Bufospirostenin A、Vinigrol⁴等的全合成工作（图 2、3）。

图 2 天然产物全合成

图 3 天然产物全合成

2. Type II [5+2]环加成策略^5-8在全合成方面的应用

桥环体系广泛存在于具有重要生物活性的天然产物中，如我们熟知的紫杉醇，Ajmaline，Vinigrol等众多天然产物。因此，设计并开发高效合成桥环体系的反应仍然是一项长期的挑战。目前，已经开发出一些巧妙的合成策略来构建桥连的七元环体系，包括重排，断裂，闭环易位和分子内环化。然而，到目前为止，尚无一般反应可直接有效地合成桥连的环庚烷双环体系。李闯创教授课题组开发了一种Type II分子内吡喃鎓离子介导的[5+2]环加成反应（图 4），以非对映选择性的方式高效地形成各种高度官能团化且的具有合成挑战性的桥联七元环体系（例如双环[4.4.1]十一烷、双环[4.3.1]癸烷、双环[5.4.1]十二烷和双环[6.4.1]十三烷）。这种简单、加热、直接的转化具有广泛的底物适用范围、优异的收率、高官能团耐受性和独特的反应选择性。利用Type II [5+2]环加成可以高效、非对映选择性地合成 Mebutate (picato)和 Cyclocitrinol这种高张力的三元环体系。李闯创教授还将Type II [5+2]环加成的策略应用于Cyclocitrinol、Cerorubenic acid、Vinigrol的全合成中。

图 4 Type II [5+2]环加成策略在全合成方面的应用

类固醇在合成有机化学和药物发现中持续发挥着重要的作用。类固醇 Cyclocitrinol ²由 Crews 和 Clardy于 2003 年从青霉菌中分离出来，它对表皮葡萄球菌和杜伦肠球菌具有抗菌作用其结构中包含空间紧凑的7/7/6/5四环骨架，具有独特的双环[4.4.1]十一碳烯A / B环体系，而不是普通的十氢化萘。；特别的是，在C1-C10处还具有张力的桥头（anti-Bredt）双键。因此，其结构的复杂性导致其全合成是一个巨大的挑战。李闯创教授课题组利用1,2-加成、Stille偶联、Achmatowicz反应、type II [5+2]环加成和氧化去甲酰化等反应完成了Cyclocitrinol的首次全合成（图 5）。

图 5 Cyclocitrinol的首次全合成

Cerorubenic acid ³是由Naya课题组于1983年首次从蚧虫Ceroplastes rubens Maskell的分泌物中分离得到的一种具有新型四环[8.4.1.0.0]十五烷骨架的二倍半萜类化合物。，其结构包含空间紧凑的6/3/7/6四环骨架、独特的桥连双环[4.4.1]十一烯环系和乙烯基环丙烷片段，特别是在C6-C7处含有张力桥头双键，该双键在空气中不稳定，易发生环氧化。此外，该分子还具有七个连续的手性中心，包括环丙烷上的季碳手性中心。其结构复杂，并且酸碱条件下并不稳定，引起了许多科学家的研究兴趣。李闯创教授课题组开发了一条高效简洁的合成新路线，由廉价易得的手性原料出发，利用本课题先前首次发现的Type II [5+2]环加成反应高效简洁地合成了含有高张力桥头双键（anti-Bredt烯烃）的[4.4.1]-桥环体系；通过跨环环化策略构建了乙烯基环丙烷结构，并保持所需的立体化学；总共19步完成了该分子的首次不对称全合成（图 6）

图 6 Cerorubenic acid 的全合成

(-)-Vinigrol是由Hashimoto课题组于1987年从真菌菌株Virgaria nigra F-5408中分离得到的一种独特的二萜。在结构上，(-)-vinigrol具有前所未有的高度刚性的1,5-丁烷十氢萘核心骨架，并且含有八个连续的手性中心；此外，(-)-vinigrol显示出多种生物活性，不仅可以抑制人血小板凝集（IC₅₀ = 52 nM），还是肿瘤坏死因子（TNF-α）的拮抗剂。明星分子Vinigrol被称为天然产物合成历史上最难的分子之一，世界上有很多著名的合成化学家对其的合成进行过尝试，如 E. J. Corey教授Leo A. Paquette教授、，Issam Hanna教授等，但是他们纷纷以失败告终。目前为止，1）Phil S. Baran教授首次实现了对Vinigrol的消旋体全合成,，总步骤23步；2）Njardarson教授课题组完成了第二例Vinigrol的消旋体全合成，总步骤38步；3）罗佗平教授课题组出色地完成了Vinigrol的不对称全合成，也是世界上第三例全合成，总步骤缩短至20步。目前的三例均采用了分子内“Diels-Alder反应”作为关键反应，来构筑Vinigrol的核心骨架。历时六年，李闯创教授课题组开发了一条高效简洁、无保护基的不对称合成新路线（图 7）。课题组由易得的手性原料出发，利用先前首次发展的Type II [5+2]反应作为关键策略，高效简洁地合成含有高张力桥头双键（anti-Bredt烯烃）的[5.3.1]桥环体系，并利用IBX诱导的脱羧串联缩环反应，高效地构筑了Vinigrol的核心骨架，仅用14步便完成了该分子的不对称全合成^4,10。

图 7 Vinigrol 的全合成

参考文献

• [1] Han, J.-C., Li, F. & Li, C.-C. Collective Synthesis of Humulanolides Using a Metathesis Cascade Reaction. J. Am. Chem. Soc. (2014). 136, 13610-13613, doi:10.1021/ja5084927.
• [2] Liu, J. et al. Asymmetric Total Synthesis of Cyclocitrinol. J. Am. Chem. Soc. (2018). 140, 5365-5369, doi:10.1021/jacs.8b02629.
• [3] Liu, X. et al. Asymmetric Total Synthesis of Cerorubenic Acid-III. J. Am. Chem. Soc. (2019). 141, 2872-2877, doi:10.1021/jacs.8b12647.
• [4] Min, L., Lin, X. & Li, C.-C. Asymmetric Total Synthesis of (−)-Vinigrol. J. Am. Chem. Soc. (2019). 141, 15773-15778, doi:10.1021/jacs.9b08983.
• [5] Hu, Y.-J., Li, L.-X., Han, J.-C., Min, L. & Li, C.-C. Recent Advances in the Total Synthesis of Natural Products Containing Eight-Membered Carbocycles (2009–2019). Chem. Rev. (2020). 120, 5910-5953, doi:10.1021/acs.chemrev.0c00045.
• [6] Min, L., Liu, X. & Li, C.-C. Total Synthesis of Natural Products with Bridged Bicyclo[m.n.1] Ring Systems via Type II [5 + 2] Cycloaddition. Acc. Chem. Res. (2020). 53, 703-718, doi:10.1021/acs.accounts.9b00640.
• [7] Liu, J., Liu, X., Wu, J. & Li, C.-C. Total Synthesis of Natural Products Containing a Bridgehead Double Bond. Chem (2020). 6, 579-615, doi: 10.1016/j.chempr.2019.12.027.
• [8] Mei, G. et al. Dearomative Indole [5+2] Cycloaddition Reactions: Stereoselective Synthesis of Highly Functionalized Cyclohepta[b]indoles. Angew. Chem. Int. Ed. (2014). 53, 11051-11055, doi:10.1002/anie.201406278.
• [9] 李闯创教授课题组（以上图片均来自其课题组主页）
• [10] 南科大李闯创课题组完成高难度明星分子Vinigrol的最短全合成

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