世界著名化学家

Alison J. Frontier

作者 石油醚

概要

Alison J. Frontier,Rochester大学化学学院教授。(课题组主页:http://chem.chem.rochester.edu/~ajfgrp/index.html

经历

  • 1992年获得哈佛大学学士学位(Yoshito Kishi 教授)
  • 1994-1999年获得哥伦毕业大学博士学位( Samuel Danishefsky教授)
  • 1999–2001年,斯坦福大学博士后研究员( Barry Trost教授)
  • 2002–2008年,罗切斯特大学,助理教授
  • 2013年–至今,罗切斯特大学,教授 

研究领域

Alison J. Frontier自建组以来,她的研究兴趣包括具有生物活性的天然产物全合成、不对称催化、周环反应研究以及有机合成中的金属有机策略的发展。

1.天然产物全合成

Alison J. Frontier最具代表性的工作就是对于Nazarov反应的深入研究以及用Nazarov反应为关键步骤合成天然产物分子。Alison J. Frontier从建组到目前已经完成了(1)从八角茴香中分离得到具有特殊神经活性的明星分子Merrilactone A[1],(2)从Aglia elliptifolia 植物中分离得到具有抑制细胞生长和杀伤细胞活性的Rocaglamide[2],(3)从食用蘑菇中分离得到具有抑制桔梗和枯草芽孢杆菌生物活性 的Enokipodin B[3],(4)从链霉菌属中分离得到大豆脂氧合酶(SLO)的中等抑制活性的Tetrapetalone A-Me Aglycon[4],及其衍生物Tetrapetalone A[5]等天然产物分子的合成。(见scheme 1)

Scheme 1.天然产物的合成

2.有机方法学的研究(Nazarov反应方面研究)

纳扎罗夫环化反应(Nazarov环化反应)首先于1957年由苏联化学家伊凡·尼古拉耶维奇·纳扎罗夫报道,其中心步骤是一个五原子4n体系在加热情况下的电环化顺旋关环反应。该反应是二乙烯基酮类化合物在质子酸(如硫酸、磷酸)或路易斯酸(如氯化铝、三氟甲磺酸钪)作用下重排为环戊烯酮衍生物的一类有机化学反应。(scheme 2)

Scheme 2 Nazarov反应

基于前人的工作,Alison J. Frontier教授在这方面开创了一系列方法学以及将方法学领域的成果应用于全合成领域方面的工作。

2.1 金属催化的Nazarov反应

Alison J. Frontier教授基于前人和自己一些探索,从2004年开始到目前已经发现了Ir[6-10],Pd[10]阳离子可以很好的催化Nazarov反应。(scheme 3)例2006年Alison J. Frontier教授使用Ir配合物阳离子(scheme 3中的1)实现串联的Nazarov环化/Michael加成反应的方法学,一步构建了五元环以及三个连续的手性中心[8]。(scheme 4)并且还使用Ir配合物阳离子(scheme 3中的1)实现Nazarov环化方法应用于Merrilactone A全合成中[1]

scheme 3 过渡金属配合物阳离子

Scheme 4 Nazarov环化/Michael加成(来自于J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5312)

除了上述 Ir , Pd 阳离子催化的Nazarov反应,还发现了金催化的Nazarov反应[11]及串联反应。该体系取得了良好的反应结果,并且实现了金催化剂的回收循环利用。(scheme 5)

 

Scheme 5  Au催化的Nazarov反应及其串联反应(来自:Org. Lett. 2014, 16, 800)

2.2 路易斯酸催化的Nazarov反应

受到Danishefsky[12]和Rawal[13]的Diels-Alder反应中二烯和亲二烯体的供体/受体二者的关系引起了Alison J. Frontier教授的高度的重视并做出了戊二烯基阳离子2的极化或去对称化是否会改善纳扎罗夫环化反应的反应性和选择性的猜想。并且对反应进行了新的设计:计划对1P型二乙烯基酮的合成和环化进行研究,该酮在一个R位置带有一个供电子基团(例如C2),在另一个R位置带有一个吸电子基团(例如C4),希望用路易斯酸处理1P会在末端产生互补的轨道系数来促进中间体2P的合成,达到可提高反应性。而C2C4处的取代基也会使羟基烯丙基阳离子(3P)对称性降低,有望改善消除步骤的选择性。[14-15](scheme 6)作者通过上面的策略对于Nazarov反应进行新的设计并且取得了好的选择性和反应性。[14](scheme 7)

Scheme 6 极化对于Nazarov反应的影响(来自J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,1003)

Scheme 7 新设计的Nazarov反应(J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,1003)

3.其他方面

Alison J. Frontier教授除了在上述方面的工作以外,其还在共轭环加成[16]以及Nazarov反应及串联反应[8,11,17]中做出了一些工作。

其他

2004年开始,Alison J. Frontier启动了“ not voodoo”这个网站,专门为那些开始为有机化学研究项目进行独立实验的学生提供实验技巧和技能。这个网站每天吸引了来自世界各地实验室的数百名访客。(链接:http://chem.chem.rochester.edu/~nvd/

参考文献

  • [1] He, W., Huang, J., Sun, X. & Frontier, A. J. Total Synthesis of (±)-Merrilactone A. J. Am. Chem. Soc. 130, 300-308, doi:10.1021/ja0761986 (2008).
  • [2] Malona, J. A., Cariou, K. & Frontier, A. J. Nazarov Cyclization Initiated by Peracid Oxidation: The Total Synthesis of (±)-Rocaglamide. J. Am. Chem. Soc. 131, 7560-7561, doi:10.1021/ja9029736 (2009).
  • [3] Lebœuf, D., Wright, C. M. & Frontier, A. J. Reagent Control of [1,2]-Wagner–Meerwein Shift Chemoselectivity Following the Nazarov Cyclization: Application to the Total Synthesis of Enokipodin B. Chem. Eur. J. 19, 4835-4841, doi:10.1002/chem.201203395 (2013).
  • [4] Carlsen, P. N., Mann, T. J., Hoveyda, A. H. & Frontier, A. J. Synthesis of (±)-Tetrapetalone A-Me Aglycon. Angew.Chem.Int.Ed. 53, 9334-9338, doi:10.1002/anie.201404410 (2014).
  • [5] Carlsen, P. N., Stoutenburg, E. G. & Frontier, A. J. J. S. SYNTHESIS–SYNLETT Lecture: Toward the Asymmetric Synthesis of Tetrapetalone A: Preparation of an Enantioenriched Indane Intermediate and Strategy for Endgame Glycosylation. Synthesis 50, 1238-1245 (2018).
  • [6] Janka, M., He, W., Frontier, A. J. & Eisenberg, R. Efficient Catalysis of Nazarov Cyclization Using a Cationic Iridium Complex Possessing Adjacent Labile Coordination Sites. J. Am. Chem. Soc. 126, 6864-6865, doi:10.1021/ja049643v (2004).
  • [7] Vaidya, T., Atesin, A. C., Herrick, I. R., Frontier, A. J. & Eisenberg, R. A Highly Reactive Dicationic Iridium(III) Catalyst for the Polarized Nazarov Cyclization Reaction. Angew. Chem. Int. Ed. 49, 3363-3366, doi:10.1002/anie.201000100 (2010).
  • [8] Janka, M. et al. Tandem Nazarov Cyclization−Michael Addition Sequence Catalyzed by an Ir(III) Complex. J. Am. Chem. Soc. 128, 5312-5313, doi:10.1021/ja058772o (2006).
  • [9] Vaidya, T., Manbeck, G. F., Chen, S., Frontier, A. J. & Eisenberg, R. Divergent Reaction Pathways of a Cationic Intermediate: Rearrangement and Cyclization of 2-Substituted Furyl and Benzofuryl Enones Catalyzed by Iridium(III). J. Am. Chem. Soc. 133, 3300-3303, doi:10.1021/ja111317q (2011).
  • [10] Zhang, J., Vaidya, T., Brennessel, W. W., Frontier, A. J. & Eisenberg, R. Dicationic Palladium(II) Complexes as Active Lewis Acid Catalysts for Polarized Nazarov Cyclization. Organometallics 29, 3341-3349, doi:10.1021/om100274g (2010).
  • [11] Vaidya, T., Cheng, R., Carlsen, P. N., Frontier, A. J. & Eisenberg, R. Cationic Cyclizations and Rearrangements Promoted by a Heterogeneous Gold Catalyst. Org. Lett. 16, 800-803, doi:10.1021/ol403542k (2014).
  • [12] Danishefsky, S. Siloxy dienes in total synthesis. Acc. Chem. Res 14, 400-406, doi:10.1021/ar00072a006 (1981).
  • [13] Kozmin, S. A., Janey, J. M. & Rawal, V. H. 1-Amino-3-siloxy-1,3-butadienes:  Highly Reactive Dienes for the Diels−Alder Reaction. J. Org. Chem. 64, 3039-3052, doi:10.1021/jo981563k (1999).
  • [14] He, W. et al. Polarizing the Nazarov Cyclization:  The Impact of Dienone Substitution Pattern on Reactivity and Selectivity. J. Am. Chem. Soc. 130, 1003-1011, doi:10.1021/ja077162g (2008).
  • [15] He, W., Sun, X. & Frontier, A. J. Polarizing the Nazarov Cyclization:  Efficient Catalysis under Mild Conditions. J. Am. Chem. Soc. 125, 14278-14279, doi:10.1021/ja037910b (2003).
  • [16] Brooks, J. L. & Frontier, A. J. Cyclization Cascades Initiated by 1,6-Conjugate Addition. J. Am. Chem. Soc. 134, 16551-16553, doi:10.1021/ja308451y (2012).
  • [17] Holt, C., Alachouzos, G. & Frontier, A. J. Leveraging the Halo-Nazarov Cyclization for the Chemodivergent Assembly of Functionalized Haloindenes and Indanones. J. Am. Chem. Soc. 141, 5461-5469, doi:10.1021/jacs.9b00198 (2019).

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