本文作者: Duece

导读

近日，北京大学药学院的贾彦兴小组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，成功实现天然产物 (+)-euphorikanin A的仿生全合成 (bioinspired total synthesis)路线设计。其中，关键步骤主要涉及通过立体选择性烷基化与Aldol缩合构建分子中主要的立体中心；采用分子内亲核催化的羧酸-酮Aldol内酯化策略构建相应的五元环骨架；通过McMurry还原策略构建(+)-euphorikanin A分子中相应的七元环片段；通过仿生苯乙醇酸型重排策略，构建相应的桥环[3.2.1]-γ-内酯骨架。

Bioinspired Total Synthesis of (+)-Euphorikanin A

Chen, K. Zhao, Y. Jia, Angew. Chem. Int. Ed. ASAP. doi:10.1002/anie.202200576.

正文

天然产物euphorikanin A由Euphoebia kansui中分离获得^[1] (Scheme 1, Path a)，并表现出良好的生物活性。同时，euphorikanin A分子中存在桥环[3.2.1]-γ-内酯结构单元、具有高度张力的5/6/7/3-稠合四环骨架以及八个连续的立体中心。2021年，Carreira小组采用SmI₂促进的酮-烯酸酯环化策略，成功完成首例euphorikanin A分子的全合成^[2]。这里，受到本课题组前期对于各类复杂天然产物仿生合成策略设计相关研究报道的启发^[3]，作者成功设计出一种全新的euphorikanin A分子的仿生全合成路线 (Scheme 1)。

首先，作者进行相关的逆合成分析 (Scheme 2)。该小组设想，通过羧酸砌块10参与的McMurry还原与分子内Aldol缩合步骤，分别完成七元环砌块7以及5/7/7/3-稠合四环骨架 (七元环砌块7)中相应五元环片段的构建。而化合物10则依次通过中间体11参与的立体选择性Michael 加成、烷基化以及Aldol反应步骤进行构建，而中间体11则采用市售的(+)-3-carene作为起始原料进行制备。最终，作者采用二苯乙醇酸重排策略，顺利完成euphorikanin A分子的仿生全合成。

首先，作者采用 (+)-3-carene 12作为起始原料，成功完成环庚烯酮砌块11的克级规模合成 (Scheme 3)。

之后，作者通过环庚烯酮砌块11与二甲基铜锂试剂之间的立体选择性Michael加成反应步骤，获得砌块15，再通过与砌块16之间的烷基化过程，进而以高度的区域与立体选择性，获得相应的砌块17。通过TiCl₄促进的砌块17与醛18之间的Aldol反应，形成砌块19。同时，该小组进一步在砌块19的羟基中引入MOM保护基团，并通过2M HCl参与的选择性去硅基化步骤，获得相应的砌块20。接下来，再通过DMP (Dess-Martin periodinane) 氧化以及后续的 Pinnick氧化过程，获得相应的羧酸砌块10。

在顺利获得相应的羧酸砌块10之后，作者开始进行euphorikanin A分子中具有挑战性的五元环片段的构建。作者发现，选择Romo团队发展的NCAL (nucleophile-promoted aldol-lactonization)策略^[4]，能够高度立体选择性地将砌块10 (采用TsCl/4-PPY/NEt₃)转化为相应的双环β-内酯砌块9，同时，在β-内酯砌块9中成功引入相应的五元环。同时，β-内酯砌块9在经历后续的还原以及去除TBDPS保护基团之后，进而获得相应的三醇砌块21。

接下来，作者通过砌块21进行euphorikanin A分子中七元环结构单元的构建。首先，作者在TMSOTf-醋酸酐存在的条件下，将砌块21转化为全羟基保护的中间体22，同时，为选择性地去除22中的乙酰氧基保护基团 (对于分子中的一级羟基进行保护)，作者将22中的AcOCH₂基团重新转化为MOM基团，进而获得砌块23。通过DIBAL-H去除23中的一级醇保护基团，之后通过IBX氧化步骤，获得相应的偶联前体二醛8。二醛8依次通过还原偶联、DIBAL-H脱除乙酰基以及采用Bobbitt盐^[5]进行的选择性烯丙醇氧化步骤，获得相应的砌块24，再进一步通过后续的Corey-Kim氧化过程，转化为相应的砌块25。

之后，作者进一步通过25的乙酰化以及后续的烯丙位氧化与MOM保护基团的去除过程，形成相应的砌块26。再通过Tf₂O/Py试剂促进的五元环羟基选择性消除步骤，获得烯丙醇砌块27。烯丙醇砌块27经历进一步的乙酰化步骤，转化为相应的烯丙基乙酸酯砌块28，并通过Pd(PtBu₃)₂/NMO/Et₃SiH体系^[6]，顺利转化为关键的烯基砌块29。最终，通过烯基砌块29在甲醇/KOH体系中的乙酰基去保护与后续的二苯乙醇酸重排过程，成功完成(+)-euphorikanin A分子的构建 (Scheme 4)。

北京大学药学院的贾彦兴团队在成功设计出一种全新的天然产物(+)-euphorikanin A的仿生全合成 (bioinspired total synthesis)路线。这一路线中的关键步骤主要涉及通过立体选择性烷基化与Aldol缩合步骤，构建分子中主要的立体中心；采用分子内亲核催化的羧酸-酮Aldol内酯化策略构建相应的五元环骨架；通过McMurry还原策略构建(+)-euphorikanin A分子中相应的七元环片段；通过仿生苯乙醇酸型重排策略，构建相应的桥环[3.2.1]-γ-内酯骨架。

参考文献

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