作者：石油醚

引言

高浓度腺苷可显著抑制多种肿瘤浸润白细胞的免疫功能。肿瘤内频繁的细胞死亡释放大量ATP；CD39将其水解为AMP，CD73再将AMP转化为腺苷。CD73是肿瘤微环境中腺苷生成的关键限速酶。其高表达与多种肿瘤不良预后密切相关，反映腺苷介导的免疫抑制增强。腺苷主要通过激活A_2aR和A_2bR受体，抑制T细胞、NK细胞、树突状细胞和巨噬细胞的功能。因此，靶向CD73成为阻断腺苷免疫抑制通路的重要策略。目前，高选择性CD73小分子抑制剂AB680（(quemliclustat 1，图1）已进入临床阶段，正评估其在胰腺癌治疗中的潜力。

AB680（(quemliclustat 1，图1）逆合成分析可拆解为三个片段：peracetylated ribose 2、4,6- dichloro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine 3和benzyl amine 4。

杂环2、手性酸3和金属化吡唑4（图1）。

图 1 AZD5718（1）

4,6-dichloro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine 3的合成路线

[路线一：第一代合成工艺（公斤级）][ Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 157−162]

丙烯腈 5、水合肼与芳醛 6 缩合生成亚胺（未分离），随即经碱促进环化及氧化还原异构化，直接得到吡唑 7。随后，吡唑 7 与原位制备的ethoxymethylene Meldrum’s acid缩合，再经高温环化生成吡唑并[3,4-b]吡啶-4-酮 10，10 经 POCl₃ 氯化得中间体，再用TFA 在 75 °C 脱除 PMB 基团，得到化合物 12；12 经 m-CPBA 氧化为 N-氧化物 13；最后，在 BnNEt₃Cl 介导下，用 POCl₃ 对 13 进行氯化，引入第二个氯原子，即得氮杂吲唑 3。

该路线已完成多公斤级放大，成功制备足量化合物 3，满足初期项目需求。但生产中暴露五大问题：（a）步骤 3 成环需 250  °C 高温；（b）步骤 5 分离需硅胶处理以去除聚合副产物；（c）步骤 6 依赖过量 m-CPBA 才能实现高转化；（d）中间体 N-氧化物 13 具爆炸风险，安全性差；（e）全程七步，总收率仅 14%，显著推高成本。

图 2 路线一

[路线二]

图3a：2-氟-4-碘烟醛与水合肼环化构建氮杂吲唑环，再经 m-CPBA 氧化及 POCl₃ 氯化引入两个氯原子。 图 3b：采用类似策略制备关键中间体 12。 二者虽步骤简洁，但均依赖昂贵的含氟吡啶原料，成本无优势，未优于第一代工艺。

图 3 路线二

[路线三]

图 4 路线三

PMB-肼 15 与腈 14 缩合得吡唑 16；随后在乙醇钠存在下，16 与二乙基丙二酸酯 17 反应生成哌啶酮 18；18 经 NaOH 水溶液回流发生芳构化，得二羟基氮杂吲唑 19；再以 PhPOCl₂ 氯化两个羟基得 20；最后经 TFA 脱除 PMB，即得化合物 3。

该路线虽可制备克级 3，但在工艺放大中暴露三大问题：（1）步骤 2（16 与二乙基丙二酸酯环合）转化缓慢，需 5 天；（2）步骤 4（氯化）需 170 °C 高温，产率波动大；（3）步骤 5（TFA 脱 PMB）产生大量难去除聚合物，依赖柱层析纯化。进一步优化吡啶环构建及化合物 19 的氯化而开发路线四。

[路线四][  Org. Process Res. Dev. 2023, 27, 5, 945–953]

图5 路线4

PMB-肼 15 与腈 14 缩合得吡唑 16；随后在乙醇钠存在下，16 与二乙基丙二酸酯 17 反应生成哌啶酮 18；18 经 NaOH 水溶液回流发生芳构化，得二羟基氮杂吲唑 19；再以 POCl₃ 氯化19中得两个羟基得化合物 3。

该路线成功放大至 200 g 级，总收率 44%，HPLC 纯度 97.6%。该工艺高效构建了氮杂吲唑核心。

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