本文投稿作者 芃洋雪
磺酰胺这个官能团在天然产物中较为少见，但因其化学稳定性、结晶性、作为羰基生物电子等排体，以及高生物活性等性质，常见于医药和农用化学品中。磺酰胺经典的合成方法是磺酰氯在碱催化下和胺反应，而磺酰氯的化学性质太活泼而不稳定，而且大部分具有毒性和腐蚀性。也有用DABSO作为SO2的前体，在铜催化下硼酸和胺反应生成磺酰胺，反应如图1A所示。
图1. 磺酰胺的合成条件. 图片来源:J. Am. Chem. Soc.
那么有没有可能用硫醇和胺反应生成磺酰胺呢？毕竟这两种试剂容易获得，价格也较低，具有更广阔的应用价值。硫醇和胺反应为磺酰胺，需要两个重要的步骤S-N键的形成和S的氧化，如图1B所示。
目前，Eindhoven University of Technology埃因霍芬理工大学的Timothy Noël用电化学合成达到了这一目的，而且条件非常温和：室温，无危险试剂，也不用过渡态金属催化剂。
Sulfonamide Synthesis through Electrochemical Oxidative Coupling of Amines and Thiols.
Gabriele Laudadio, Efstathios Barmpoutsis, Christiane Schotten, Lisa Struik, Sebastian Govaerts, Duncan L. Browne, Timothy Noël*
J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5664-5668.
文中开始以苯硫酚和环己胺为起始物料，进行反应条件的筛选，并且使用了电化学流动微反应器进行快速筛选各种反应条件变量。因电极间的间隙很小（250μm）利于物质转移，以及较大的电极表面对体积比，加强了反应条件。
经过大量的条件筛选，这个反应可以在5min内完成，收率良好。在进行反应条件摸索时，发现反应仅需要1.5eq的胺，10mol%的Me4NBF4作为电解质，溶剂为3:1（V/V）的乙腈/0.3M HCl，电极也仅仅为廉价的石墨/不锈钢电极（entry 1）。如果没有酸或反应温度较低，分离收率较低（entry 2和3），硫酸的收率较盐酸低（entry 4），增加电解质浓度，可能会在石墨电极上形成一层电解质膜，收率降低(entry 5) ，其他不锈钢材料也不理想（entry 6），常规的间歇式电化学反应器也能进行但时间长达24h（entry 7）。
建立起优化反应条件后，多种底物都可采用这个反应条件，为获得优化产率，大部分使用了流动化学微反应器，但条件变化时如更长的反应时间、或者物料的溶解性不佳时，传统间歇式反应效果更好。
这个反应适用于各种结构的硫醇和胺，甚至氨水也能用来反应生成磺酰胺。伯胺（2-10）和仲胺（14-21）均能胜任这个反应。不饱和的烯丙胺（11）和丙炔胺（12）也能反应，这两个官能团在有很多用途，如炔基可以进行click反应。结构复杂的脱氢枞胺（13）（+）-dehydroabietylamine也能反应。而杂环胺（22-25）作为底物时的收率较低，当加入等当量的吡啶作为电子介质时，也能转化为磺酰胺。官能团更多的氨基酸（26-30）也能用于这个反应，并且手性可以保持。
另一个起始物料，不论是中性（31-33）、供电子（34）、还是吸电子基团（35-37）的硫酚，都适用于这个反应，并且不受空间位阻影响。卤化的硫酚（36,38-40）中的卤素不受影响，可继续进行反应。 杂环硫醇如巯基吡啶（41）、N-甲基咪唑硫醇（42）、4,6-二甲基-2-巯基嘧啶（43）、2-吡嗪乙硫醇（44）的收率也不差。因甲硫醇为无色、依然、毒性气体，用二甲基二硫醚代替，也能生成磺酰胺，收率为75%。其他脂肪族硫醇（46-51）都能反应。半胱氨酸（52）为底物时，产物收率为49%。硫醇还有一些生物活性的胺氮杂环丁烷（54）、去甲托品酮（55）。半胱氨酸和苯丙氨酸生成的磺酰胺可以进行多肽衍生（56）。这些底物和产品收率等如图2所示。
图2. 反应底物和收率. 图片来源:J. Am. Chem. Soc.
JACS如果只介绍反应条件和产物就太简单了， 接下来就是最后压轴的机理研究了。动力学实验发现，在最初的20s硫醇发生阳极氧化为二硫醚，随后的5min才慢慢消耗完转化为磺酰胺，这暗示了经历了多步中间体步骤，如图3A所示。随着硫醇的氧化，胺也氧化为自由基正离子，加入TEMPO或1，1-二苯乙烯等自由基清除剂能够遏制磺酰胺反应进行，同时能够用GC- MS检测到对应的自由基加成产物，说明铵自由基是这个电化学反应的关键，它与二硫醚反应生成亚磺酰胺，接着连续两步氧化生成磺酰胺，作者还发现中间体亚磺酰胺可以分离出来，并且在这个反应条件下能够生成磺酰胺，如图3C。循环伏安法实验发现硫醇氧化为二硫醚的氧化电位为 (Eox) ～0.5 V，电位～1.5 V生成铵正离子，然后生成亚磺酰胺，在电位为～2.0 和～2.6V时两步氧化生成磺酰胺，如图3B。这样，反应的机理可能在阳极发生氧化反应，为同时氢气作为副产物子在阴极产生，图3D。
图3. 反应机理研究. 图片来源:J. Am. Chem. Soc.
总结：Timothy Noël等开发了一种全新的合成磺酰胺的方法，与传统的磺酸为起始物料截然不同，直接由硫酚（醇）或二硫醚与胺通过阳极氧化，生成二硫醚与铵自由基反应，接着继续在阳极氧化为亚磺酰胺，直至氧化为磺酰胺。这种方法不需要额外的化学试剂，仅仅靠电极和电子进行反应，对多种官能团兼容，底物范围广，而且反应速度快，是种颠覆性的磺酰胺合成方法。这种电化学合成装置还有可能适合于其他反应，各位读者可以回想一下自己曾经做过的试验，能不能用电化学合成代替呢，说不定你也可以发篇JACS呢。
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