作者：石油醚

引言

Lenacapavir sodium（GS-6207-02）是首个获批的HIV-1衣壳抑制剂，用于联合其他抗病毒药物治疗多重耐药HIV感染者；目前也在开展单药用于HIV暴露前预防（PrEP）的临床研究。其合成瓶颈在于化合物1中的吡唑片段，该片段含手性环丙烷及相邻偕二氟结构，合成难度大，成为工艺开发的重点攻关对象（图1）。

图 1 Lenacapavir sodium（1）

1的合成路线

[路线一]

以消旋双环己酮2为起始原料，经克莱森缩合（与三氟乙酸乙酯）和Knorr吡唑合成（与乙基肼基乙酸盐盐酸盐），得到消旋三环化合物4；再经NaClO₂/NHPI介导的C−H氧化得酮5，通过模拟移动床（SMB）色谱拆分，获得>99% e.r.的单一对映体6。后续经硫缩醛化（6→7）、氧化脱硫氟化（→1, R = Et）及皂化（→8, R = H）完成构建。值得注意的是，化合物1在此路线中始终未获得稳定晶型。该路线适用于小批量制备（≤700 g），但无法满足lenacapavir临床及商业化所需的规模化、安全性与效率要求。

[路线二：百公斤级]

(R)-epichlorohydrin 9与烯丙基氯化镁发生开环反应得10，10在碱性条件发生S_N2反应生成环氧化物11，11在Hodgson cyclization条件下构建双环化合物 [3,2,1]-bicyclohexanol 12，12经氧化获得中间体酮13。13经克莱森缩合、肟化和硫缩酮化三步串联获得18，18与三氟乙酸乙酯进行克莱森缩合和盐交换来获得26。26经Knorr环化和 Desulfurative Fluorination得1

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