研究论文介绍

Building Block- 吡唑片段

作者:石油醚

引言

Lenacapavir sodium(GS-6207-02)是首个获批的HIV-1衣壳抑制剂,用于联合其他抗病毒药物治疗多重耐药HIV感染者;目前也在开展单药用于HIV暴露前预防(PrEP)的临床研究。其合成瓶颈在于化合物1中的吡唑片段,该片段含手性环丙烷及相邻偕二氟结构,合成难度大,成为工艺开发的重点攻关对象(图1)。

图 1 Lenacapavir sodium(1

1的合成路线

[路线一]

以消旋双环己酮2为起始原料,经克莱森缩合(与三氟乙酸乙酯)和Knorr吡唑合成(与乙基肼基乙酸盐盐酸盐),得到消旋三环化合物4;再经NaClO₂/NHPI介导的C−H氧化得酮5,通过模拟移动床(SMB)色谱拆分,获得>99% e.r.的单一对映体6。后续经硫缩醛化(6→7)、氧化脱硫氟化(→1, R = Et)及皂化(→8, R = H)完成构建。值得注意的是,化合物1在此路线中始终未获得稳定晶型。该路线适用于小批量制备(≤700 g),但无法满足lenacapavir临床及商业化所需的规模化、安全性与效率要求。

[路线二:百公斤级]

(R)-epichlorohydrin 9与烯丙基氯化镁发生开环反应得1010在碱性条件发生SN2反应生成环氧化物1111在Hodgson cyclization条件下构建双环化合物 [3,2,1]-bicyclohexanol 1212经氧化获得中间体酮1313经克莱森缩合、肟化和硫缩酮化三步串联获得1818与三氟乙酸乙酯进行克莱森缩合和盐交换来获得2626经Knorr环化和 Desulfurative Fluorination得1

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