作者：石油醚

引言

近日， Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals公司开发一条不对称合成路线，高效制备benzyl (R)-10-oxo-2-oxa-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate (1)。该路线可直接放大，无需依赖制备型超临界流体色谱（SFC）拆分，显著优于传统消旋合成。

A Fit-for-Purpose Synthesis of a Chiral Oxa-azaspiro Building Block

Eugene Chong,* Alexander M. Haydl, Kirsty Anderson, and Sanjit Sanyal*

Org. Process Res. Dev. 2026. DOI : 10.1021/acs.oprd.5c00489

正文

螺环化合物不仅广泛存在于天然产物和药物中，还在药物研发中一直发挥着重要的作用。含氧、氮等杂原子的螺环骨架（如氧杂螺环、氮杂螺环）尤其受到合成化学界关注。其中，2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷是一类具有药物合成价值的氮杂螺环骨架（Scheme1）。近日， Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals公司开发一条不对称合成路线，高效制备benzyl (R)-10-oxo-2-oxa-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate (1)。该路线可直接放大，无需依赖制备型超临界流体色谱（SFC）拆分，显著优于传统消旋合成。

前人关于2-oxa-7-azaspiro[4.5]decane骨架的立体选择性合成报道极少，仅有手性辅助法（eq 1）和以2-氧代四氢呋喃-3-酮为原料的钯催化烯丙基化–缩合序列（eq 2）（Scheme 2）。然而，二者均需引入额外烯烃或内酯结构，导致适用性受限。Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals的科学家另辟路径，不依赖四氢呋喃前体，对其进行逆合成分析（Scheme 3），即4-氧代哌啶底物4为原料，经钯催化不对称烯丙基烷基化（AAA）构建季碳中心3，3在通过缩酮保护及烯烃氧化/还原转化获得二醇2，2经Mitsunobu反应构建四氢呋喃结构，进而完成化合物1的百克级不对称合成。

首先，作者对钯催化不对称烯丙基烷基化（AAA）构建季碳中心进行了研究，如Table1。实验结果表明：6在（S,S）-DACH-Ph Trost配体与Pd催化的体系下反应6h，以92% ee和90%的产率（S）-Boc-7（Table 1，entry 2）。而将底物切换为N-Cbz取代的5，对映选择性仍达90–92% ee（entries 3–5）。进一步将Trost配体用量可降至1 mol%，烯丙基乙酸酯用量由1.5 equiv减至1.2 equiv（entry 4）同样可以反应。基于此条件，反应可将规模放大至279g，并以95%产率和92% ee转化得到产物3（entry 5），证实该条件具备百克级放大能力；但需在后续步骤中去除残余的对映体。

接下来，作者开发了一条以4•HCl为原料三步（Cbz保护、不对称烯丙基烷基化和缩醛保护）一锅法制备中间体8的工艺（千克规模）。即在甲苯/饱和NaHCO₃水溶液体系溶解4，并在TBAB存在下滴加CbzCl甲苯溶液，搅拌3 h；萃取、蒸馏后，以93% assay yield获得5的甲苯溶液。该溶液经氮气鼓泡除氧即可直接在0.4 mol% Pd₂(dba)₃ / 1 mol% (S,S)-DACH-Ph Trost配体的条件下发生AAA反应，以95% assay yield、92% ee高效生成3（Table 1，entry 6）。3在乙二醇/TsOH·H₂O体系下反应生成缩醛中间体8，前三步总收率达85%。此三步序列必须采用N-Cbz而非N-Boc保护：前者在酸性缩酮条件下稳定，后者则易发生Boc脱除及副反应。

其次，作者对中间体8的氧化C−C键断裂工艺进行研究，进而通过闭环构建四氢呋喃环。结果表明：用Lemieux-Johnson氧化条件（催化OsO₄/NMO/NaIO₄），8可转化为9。进一步发现延迟加入NaIO₄会显著增加酯醇杂质12，通过优化加料顺序及后续操作可降低杂质12。即先加入NaIO₄促进二醇11裂解，再加入OsO₄与NMO。反应后经MTBE萃取、蒸馏得半固体粗品，再以1:6异丙醇/庚烷研磨结晶，同步去除残余对映体及杂质。该步骤可以2.16 kg规模，以65%收率、99.1% HPLC纯度获得9。该步虽收率中等，但完全规避手性SFC纯化。杂质12是原位生成的中间体11环化所致（eq 3）。

进一步对醛9的还原进行研究（Table 2）。实验结果表明：DIBAL或LiAlH₄收率低（entries 1–2）；LiBH₄或NaBH₄转化改善，但仍残留内酯13（entries 3–4）；将NaBH₄增至4 equiv，实现99 A%（HPLC面积归一化）的完全转化（enrty 6）。采用减少溶剂体积的体系下（THF 10 V / MeOH 1 V），该反应被放大至1.75 kg规模，得到二醇2（ >99% ee）。2的ee测定结果证实：前步9的结晶已有效富集对映体纯度。

随后，作者对构建四氢呋喃结构进行了重点研究（Table 3）。初始尝试以MsCl或p-TsCl将其转化为磺酸酯，再经碱促进原位环化，但反应效果较差：生成双磺酸酯14且转化不完全（entries 1–4）。进一步筛选发现，Mitsunobu法效果最佳：PPh₃/DIAD组合成功环化（entry 5），但副产物的偶氮二甲酸二乙酯衍生物及三苯基膦氧化物难以去除。为此改用2-PyPPh₂/DBAD在甲苯中反应（entry 6）：甲苯体系使副产物直接析出，可过滤除去；后续经EtOAc/甲基环己烷萃取及稀HCl水洗，有效去除磷氧化物及无机盐；残余DBAD副产物（~8–10%）可在下一步清除。放大至1 kg二醇2规模，并减低试剂用量（2-PyPPh₂与DBAD各1.05 equiv），以88%收率、97.9%纯度获得粗品10（Scheme 4）。

最后，对缩酮去保护制备1的工艺进行了研究（Table 4）。其中，1挥发性不足，无法蒸馏；又非结晶性固体，难以通过结晶纯化，进而需高效脱除10的保护基。即在100℃下，p-TsOH·H₂O在甲苯/水中反应，会导致转化不完全且1会发生降解（entry 1）；改用65–70 °C的HCl或AcOH，转化改善但仍不彻底（entries 2–3）；甲酸/甲苯体系转化率低（entry 4），而纯甲酸则实现完全、洁净脱保护（entry 5）。该条件用于10的最终脱保护。粗品经甲苯置换、饱和NaHCO₃溶液中和、活性炭脱色、氧化铝柱过滤及减压蒸馏，脱保护以98%收率获得1。最终得647 g浅黄色液体1， 98.8%纯度， 99.2% ee。

结论

Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals公司开发一条不对称合成路线，以42%的总产率高效制备benzyl (R)-10-oxo-2-oxa-7-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate (1)。关键步骤采用不对称烯丙基烷基化，构建螺环季碳中心，初始ee ≥90%。尽管中间体多为脂肪族油状物，但固体中间体9可结晶，将ee提升至>99%，彻底避免制备型SFC分离。全程无需任何柱层析纯化——中间体及终产物1均经结晶或简单处理直接获得。

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