本文作者：杉杉

导读

近日，香港中文大学Tsui Gavin Chit教授课题组在德国应化杂志（Angewandte Chemie-International Edition）发表论文，报道了在Pd(PPh₃)₄催化下，实现四取代二氟烯烃与末端炔烃的立体选择性C-F键炔基化反应，获得多种共轭单氟炔基衍生物，同时还带有立体选择性的四取代烯烃部分。此外，螯合的Pd氧化加成到C-F键中，作为立体选择性控制的关键之处。同时，通过关键的单氟乙烯基Pd(II)中间体的X-射线结构分析，进一步证明了机理的正确性。

Stereoselective Palladium-Catalyzed C-F Bond Alkynylation of Tetrasubstituted gem-Difluoroalkenes

Qiao Ma, Yanhui Wang and Gavin Chit Tsui

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI: 10.1002/anie.202002219

正文

碳-氟键的活化，一直作为有机氟化学研究的热门领域，而通过选择性对多氟或全氟化合物中C-F键断裂和功能化，则具有重要的意义。如，通过二氟烯烃化合物将其中一个C-F键选择性的官能团化后，则可获得单氟烯烃衍生物。同时，一氟烯烃衍生物广泛存在各类药物中，以及作为有机合成中氟化反应的合成子（Scheme 1a）。据文献报道，一些过渡金属催化（Cu、Ni、Rh、 Co、Mn、Ru、 Ir、Fe）已实现氟代烯烃C-F键的官能团化反应。这些反应中，通过高立体选择性的控制，实现单个C-F键功能化。通常，有两个因素可以促进选择性的控制：（1）使用可由相应的醛制备三取代的二氟烯烃化合物；（2）在β-F消除步骤中，R¹和FG之间存在空间排斥（Scheme 1b）。但是，对于不对称的四取代二氟烯烃化合物（Scheme 1c）会阻碍立体选择性，特别是当R¹和R²具有相似的空间特性时，会导致形成A和B的异构体，从而很难通过常规方法进行分离。因此，作者假设是否可以通过金属催化，实现C-F键的选择性氧化加成，从而获得四取代单氟烯烃衍生物。迄今为止，尚未有文献报道此类方法，可能是由于强的C-F键能（脂族和烯烃C-F键为120-129 kcal/mol）以及难以确定合适的底物和催化体系。在此，香港中文大学Tsui Gavin Chit教授课题组报道了第一个Pd催化体系，实现二氟烯烃化合物与炔烃的选择性C-F键炔基化反应，涉及C-F键氧化加成的关键步骤，同时可以合成四取代的单氟炔烃衍生物（共轭的1,3-烯炔类衍生物）。

钯催化剂作为交叉偶联反应中最强大的催化剂之一，但对于钯催化二氟烯烃的脱氟偶联反应却很少被研究。Heitz课题组早在1991年首次报道了Pd催化的1,1-二氟乙烯与碘代芳烃的偶联反应。直到2016年，Toste课题组报道了Pd催化的二氟苯乙烯与芳基硼酸的立体选择性偶联反应。此类反应，均将二氟烯烃插入钯-芳基键中，然后经β-F消除获得单氟烯烃产物。虽然对于Pd催化二氟烯烃C-F键的氧化加成过程未被提及，但Ogoshi课题组在Pd催化的四氟乙烯（TFE）与芳基锌试剂、芳基硼酸酯和芳基硅氧烷的偶联反应中，提供了关键的三氟乙烯基钯配合物的分离和X-射线晶体的重要数据，从而提出了涉及Pd氧化加成到C-F键中，然后与有机金属试剂进行金属转移的反应机理。尽管这些Pd催化的反应可以形成氟代烯烃的Csp²-Csp²键，但相应的Csp²-Csp键仍然未知。此外，作者发现，在催化Pd(PPh₃)₄和NaI的存在时，可实现二氟丙烯酸酯衍生物1a与末端炔烃2a的Sonogashira脱氟偶联反应，从而获得四取代单氟炔烃产物(E)-3a，产率为87％，并且通过¹⁹F-¹H HOESY NMR实验证实了烯烃的几何构型的正确性。

首先，作者通过大量条件的筛选之后，进行了相关的总结：（1）钯催化剂与膦配体对于反应至关重要。如PdCl₂(PPh₃)₂、PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂的Pd(II)催化剂也有效，但对于其它的Pd(II)催化剂，如PdCl₂、PdCl₂(CH₃CN)₂和Pd(OAc)₂，需要添加PPh₃(Pd:P=1:2)才能顺利反应。Pd(PPh₃)₄因其操作简单（未添加配体）和高反应活性最终作为最佳催化剂。（2）碘化钠对反应性和选择性均至关重要。若在标准条件下不添加NaI时，会导致收率低（41％）。与NaI相比，使用NaBr、NaCl和KI作为添加剂时，收率均有所下降。同时，作者对可溶性更强的四丁基卤化铵进行了研究，发现阴离子效应（I^–>Br^–>Cl^–）对于E/Z选择性具有重要的影响（如TBAI、TBAB和TBAC，E/Z分别> 99:1、94:6和91:9）。（3）为了完全转化，需要更多的稀释浓度（0.067 M）和过量的碱和炔烃（各自为3.0 eq）。（4）使用具有不同极性的溶剂（如1,4-二恶烷、DMF）也可获得良好的产率和选择性。（5）在较低的温度下（23-60℃），即使增加了催化剂的负载量并延长了反应时间，反应仍然缓慢。（6）在某些情况下，Pd(PPh₃)₄的负载量可低至2 mol％，产率不受影响。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物二氟烯烃1与炔烃2进行了扩展（Scheme 2）。首先，作者固定二氟烯烃底物1，对末端炔烃2的R³取代基进行了研究（可获得产物3b–3u）。通常，富电子芳烃的收率要高于缺电子芳烃（如3c与3g–3i比较）。但使用溴取代的化合物时，产物3m的收率偏低。含有噻吩（3o）、吡啶（3p）取代基的杂环化合物，同样与体系兼容。同时，TMS-取代的化合物（3q）仅使用2mol％的Pd催化剂，即可完成克级实验。此外，带有伯碳、仲碳和叔碳的烷基取代的产物（3r–3t）也可与体系兼容，并且该方案可对天然产物的衍生物3u进行相关的修饰。

随后，作者对二氟烯烃底物1中的乙烯基取代基（R¹）和酯取代基（R²）的反应范围进行了研究（产物3v–31a）。具有吸电子的芳基取代基（4-CF₃，3x）比给电子的基团（4-OMe，3w）具有更高的收率。芳基氯化物（3ac，3ad）和溴化物（3ae），同样可进行Sonogashira偶联反应，从而证明C（乙烯基）-F键功能化的优先级高于C（芳基）-Cl/Br键。同时，含有萘基（3af）和噻吩基（3ag）的取代基也可获得满意的结果。紧接着，作者对R²取代基的底物范围也进行了扩展（获得产物3y–3ab）。反应结果表明，空间位阻影响反应的收率，如乙基（3y）、苄基（3z）和异丙基（3aa）的收率相近，但叔丁基（3ab）的收率大幅下降。此外，通过联苯产物3ah的X-射线晶体结构，进一步确认了产物构型的正确性。含有腈（3ai）和甲酯（3aj）的联苯底物也可与体系兼容。而在标准条件下，苄基取代的二氟烯烃反应性不如（杂）芳基对应的底物。但是，适当增加Pd的催化量（10 mol％）和改变碱（DIPEA）可以显着提高产率（3ak），甚至含有原酸酯基团也可以耐受（3al）。最后，使用1,4-二乙炔基苯与2.0当量的1a反应，可获得一个共轭的产物3am（带有两个单氟炔基单元的单一异构体）。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 3）。当1a与Pd(PPh₃)₄在NaI存在下进行反应时，作者进行相关的分离，从而获得一种新型的单氟乙烯基碘化钯（II）中间体Int-1，并通过X-射线晶体结构，进一步表明了Pd与两个PPh₃配体之间存在反式结构（Scheme 3a），作为衍生自双二氟烯烃的钯络合物的首次报道。此外，Pd配合物Int-1与末端炔烃2a反应，可以获得高收率的产物(E)–3a，证明了Int-1作为该催化循环中关键性的中间体（Scheme 3b）。同时，在标准条件下，使用催化量的Int-1，也可获得较高收率的 (E)–3a，证明了Int-1具有一定的催化循环能力（Scheme 3c）。

根据上述的实验和相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 4）。首先，将Pd(0)氧化加成至二氟烯烃化合物1的C-F键中，从而选择性地生成R-Pd(II)-F配合物A。尽管配合物A能够与末端炔烃进行反应，并在一定程度上生成所需的产物，但它也可进行迁移插入，释放氟原子，形成主要的副产物s1。但是，配合物A可与NaI中的卤化物进行交换从而抑制副反应的发生，生成R-Pd(II)-I配合物B，并消除了NaF。NaF的消除实际上可能是C-F键断裂的驱动力，因为NaF键较强，而NaF在溶剂体系中的溶解性较差。随后，末端炔烃2与Pd中心配位形成配合物C。此外，由于配位而使炔2中的质子酸度增加，可通过弱碱（例如NEt₃）进行去质子化，然后与碘化物进行配体交换（整体消除了HI分子），从而得到R-Pd(II)-炔烃D。最后，经还原消除获得单氟炔基产物3，并再生Pd(0)以完成催化循环。

总结

香港中文大学Tsui Gavin Chit教授课题组报道了，在Pd(PPh₃)₄催化下，实现四取代二氟烯烃与末端炔烃的立体选择性C-F键炔基化反应，获得多种共轭单氟炔基衍生物。该反应具有广泛的底物范围，不受电子效应和定位效应的影响，可耐受多种官能团，如杂芳基、萘基等，同时，该反应条件下体现了C(乙烯基)-F键功能化的优先级高于C(芳基)-Cl/Br键。此外，螯合的Pd氧化加成到C-F键中，作为立体选择性控制的关键之处，并且通过关键的单氟乙烯基碘化钯(II)中间体的X-射线结构分析，进一步证明了机理的正确性。

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