通过扰动的Pummerrer反应设计的无金属C-H三氟甲硫基化反应

研究论文介绍

通过扰动的Pummerrer反应设计的无金属C-H三氟甲硫基化反应

本文作者：刘晗 & 李越 (华中科技大学)

导读：氟元素在药物的开发与设计中扮演着重要角色，将氟原子巧妙的引入药物分子中可以有效的改变该分子的构象、pKa值、内在效力、对细胞膜的穿透性以及代谢途径和药代动力学效应等等^[1]。向化合物中引入三氟甲硫基（SCF₃）是一种用以构造含氟化合物的常用方法。现阶段常用的非金属离子依赖型策略为利用亲电的SCF₃试剂直接进攻芳烃化合物，然而这种策略仅仅适用于高度富电子的（杂环）芳烃，例如吲哚和苯酚，而涉及亲核性较弱的芳烃的反应，例如苯甲醚和苯甲醚则少有报道。鉴于此，Manchester大学的Procter教授等通过扰动的Pummerer反应interrupted Pummerer reaction的原理，设计出一种使用三氟甲基亚砜作为三氟甲硫基化试剂的新方法，并顺利应用于于各类芳香与杂芳香化合物的三氟甲硫基化。该成果发表于：

Dong Wang, C. Grace Carlton, Masanori Tayu, Joseph J. W. McDouall, Gregory J. P. Perry, and David J. Procter*

Trifluoromethyl Sulfoxides: Reagents for Metal-Free C-H Trifluoromethylthiolation

Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1 – 6. DOI: 10.1002/anie.202005531.

研究背景

三氟甲硫基（SCF₃）是由氟化部分（trifluoromethyl）与杂原子（sulfur）巧妙结合而成，该基团在各类药物分子中普遍存在，由于SCF₃基团高度的亲脂性被认为是药物合成中十分特别的结构单元，将三氟甲硫基基团引入药物分子当中能使药物更高效的进入生物体酯膜从而提升药物的生理活性^[2]。目前已报道的三氟甲硫基化（Trifluoromethylthiolation）方法主要问题在于所采用的三氟甲硫基化试剂价格昂贵以及底物的适用范围有限。为了克服上述方法学中存在的问题，诸多课题组已经设计出各种新型的三氟甲硫基化策略，具有代表性的研究都是利用更便捷、易操作和高反应性能的直接法，构造亲核类、亲电类或自由基类的三氟甲硫基载体^[3]。尽管目前已经有多种策略能够实现高产率的三氟甲硫基化反应，但它们并没有完全解决上述问题，许多自由基类型的载体还需要大量金属离子的参与，使得大量生产后的处理工作尤为困难，可见这些都还不是最理想的策略^[4][5]。

Scheme 1. New SCF₃ reagent

研究内容

作者设想通过苄基取代三氟硫甲基亚砜1a作为三氟甲硫基化试剂，通过临近π体系的活化作用，并结合含氟基团对亲核进攻的抑制效应，使苄基更容易发生选择性离去^[6]。由上述设想启发，作者设计出合成1a的新方法，并且，通过该方法合成出了稳定的1a晶体，同时，通过X射线晶体学进行表征(Scheme2)。

Scheme 2. Structure of 1a and 1b

接下来，作者采用底物1a，并以三氟甲磺酸酐（Tf₂O）作为活化剂，顺利完成了各类杂芳烃的三氟甲硫基化Scheme3。作者发现该方法学对于各类不同位置具有吸电子基与供电子基取代的吲哚环底物, 如C4(3b, 3f, 3h), C5 (3d, 3e, 3i), C6 (3c, 3g), C7 (3j) 以及C3 (3k), 均能够良好地兼容，同时，作者惊喜地发现该反应条件对于各类容易发生后续转化的活性官能团，如卤原子 (3b, 3c), 氰基 (3d), 酯基 (3e–3g) 以及硼酸脂(3h),同样能够兼容。此外，该方法对于N-甲基吲哚同样适用于，其它芳香杂环，如苯并噻吩(3o)，噻吩(3p, 3q),苯并呋喃(3r)与吡咯(3s, 3t)在该条件下，同样可以有效地完成 C–H三氟甲硫基化之后，作者进一步发现，将上述反应进行克级放大时，目标产物产率并无显著下降 (3a).。

Scheme 3. Scope of the metal-free C–H trifluoromethylthiolation of heteroarenes. ^aProcedure A, conditions: i) 2 (0.3 mmol, 1.5 eq), 1a (0.2 mmol, 1.0 eq), Tf₂O (0.24 mmol, 1.2 eq), MeCN (1.0 mL, 0.2 M) at 0 ^oC for 1 h. ii) Et₂NH (0.5 mmol, 2.5 eq). ^breaction run on a gram scale. ^cNumbers in parenthesis indicate ratio of C2 versus C3 trifluoromethylthiolation.

紧接着，作者进一步对各类芳烃的三氟甲硫基化进行研究(Scheme4)。作者发现酯衍生三氟甲基亚砜1b在各类芳烃的三氟甲硫基化反应中，能够表现出良好的反应活性。这进一步表明三氟甲基亚砜的结构可以通过对不同底物的反应优化，进行有针对性的调节。除苯胺(5f).外，苯酚与苯甲醚以及其它烷基取代的芳烃(5a–5e)均能够有效地完成上述三氟甲硫基化反应。各类具有多种官能团（如酯、卤素）连接的1,2-(5g–5j)；1,3-(5k)；1,4-二取代芳烃(5l, 5m)对上述反应条件同样能够很好地兼容。此外，该方法学同样可以适用于三取代芳烃(5n, 5o)与萘(5p, 5q)以及BINOL衍生物(5r), 芘(5s), 药物分子(5t), 杀虫剂分子(5u),以及部分天然产物的衍生物(5v)。因此，采用上述的三氟甲硫基化方法学能够很好地应用于催化材料、医药与农药工业等领域。

Scheme 4. ^aScope of the metal-free C–H trifluoromethylthiolation of arenes. ^aProcedure B, conditions: i) 4 (0.2 mmol, 1.0 eq), 1b (0.24 mmol, 1.2 eq), Tf₂O (0.3 mmol, 1.5 eq), MeNO₂ (1.0 mL, 0.2 M) at –25 ^oC for 10 min, then at RT for 3 h. ii) Et₂NH (0.7 mmol, 3.5 eq) at RT for 15 h. ^bNumbers in parenthesis indicate ratio of C4 versus C2 trifluoromethylthiolation. The major regioisomer is shown. ^cProcedure A (see Scheme 2). ^dSee Supporting Information for modified reaction stoichiometry. ^eNumbers in parenthesis indicate ratio of C4 versus C2 trifluoromethylthiolation. ^fThe major regioisomer is shown.

最后，作者根据上述实验结果，并结合DFT计算，提出如下机理：首先三氟甲基亚砜1通过Tf₂O活化,形成亲电中间体6。之后，中间体6与芳香或杂芳香底物经过扰动的Pummerer反应，获得锍盐7。随后，通过Et₂NH的亲核进攻，选择性地移除R基团，最终获得相应三氟甲基硫基化产物。

Scheme 5. Mechanism

总结

Manchester大学的Procter教授团队通过扰动的Pummerer反应的启发，成功开发出新型的三氟甲硫基化试剂，即三氟甲基亚砜，进而顺利完成各类芳香与杂芳香化合物在无金属试剂参与下的的三氟甲硫基化反应 (metal-free C-H trifluoromethylthiolation of (hetero)arenes)。该方法学具有广泛的底物适用性，并且能够适用于药物分子与天然产物，具有广阔的应用前景.

参考文献

[1] Mueller, Klaus, C. Faeh, and F. Diederich. “Fluorine in Pharmaceuticals: Looking Beyond Intuition.” Science , 2007, 317, 1881-1886.
[2] A, Majid Hamzehloo, Hosseinian Akram, Ebrahimiasl Saeideh, Monfared Aazam, Vessally Esmail. “Direct C-H Trifluoromethylthiolation of (Hetero)Arenes: A Review.” J. Fluorine Chem. 2019, 224, 52-60.
[3] 王伟佳, 徐显弘，王德，徐涛. “自由基类型的三氟甲硫基化反应的研究进展.” 国际药学研究杂志 2018, 45, 34-44.
[4] Marvin Lübcke, Weiming Yuan, and Kálmán J. Szabó. “Trifluoromethylthiolation-Based Bifunctionalization of Diazocarbonyl Compounds by Rhodium Catalysis.” Org. Lett, 2017, 19, 4548-4551.
[5] Hu, Mingyou, Rong Jian, Miao Wenjun, Ni Chuanfa , Han Yongxin, Hu Jinbo. “Copper-mediated trifluoromethylthiolation of α-diazoesters. ” Org Lett, 2014, 16, 2030-2033.
[6] Martinez, Henry, Rebeyrol Adele,Nelms Taylor B., Dolbier William R. Jr. “Impact of fluorine substituents on the rates of nucleophilic aliphatic substitution and β-elimination.” J. Fluorine Chem. 2012, 135, 167-175.