本文作者：杉杉

导读

近日，郑州大学杨贯羽和复旦大学黎占亭课题组合作共同在Green Chemistry上发表论文，使用天然可再生的低毒性没食子酸（gallic acid）作为有机催化剂，以水作为溶剂于室温下反应，即可实现2-氨基酚和2-羟基酚的氧化交叉缩合反应（aerobic oxidative cross-cyclocondensations），从而获得中等到较高收率的2-羟基-吩恶嗪（phenoxazin）-3-酮化合物。

Simple and Efficient Syntheses of 2-Hydroxy-3H-phenoxazin-3-ones by Aerobic Oxidative Cross-Cyclocondensation in Water

Wenhao Li,Wenxue Duan, Qingxuan Tang, Zhan-Ting Li* and Guanyu Yang*

Green Chem. ASAP DOI:10.1039/D0GC03861J

正文

3H-吩恶嗪-3-酮（PXO）作为一种广泛的天然发色团，在古代被用作染料和色素，现代用于生物成像的探针。同时，PXO衍生物具有一定的生物活性，可用于治疗疟疾、癌症、炎症、细菌感染、神经退行性疾病等疾病。放线菌素D（Actinomycin D）是研究最广泛的PXO衍生物之一，具有2-氨基-PXO骨架，并具有抗生素和抗癌生物活性。眼黄素（Xanthommatin）是一种天然的2-氨基-PXO生物色素，在昆虫、蜘蛛和头足类动物中含量很高。前期的研究^[1]，主要集中在2-氨基-PXOs骨架的构建。Yoo和Rill等^[2]发现以2-羟基-3H-苯恶嗪-3-酮（HPXO）为中心生色团结构对DNA的结合具有异常高的选择性。然而，关于HPXOs合成的报道很少^[3]。如漆酶介导^[4]（laccasemediated）的3-氨基-2-羟基苯磺酸在甲醇/H₂O中的均二聚反应，生成HPXO-1,6-二磺酸的收率很低，仅为4％。同时，在邻氨基苯酚与对苯醌的反应以及3-羟基邻氨基苯甲酸的氧化反应中也产生少量副产物HPXO^[5-6]。此外，使用2-氨基-PXO进行羟基取代合成HPXO的常用方法需强酸性介质^[2-3,7]（Figure 1. A）。因此，仍需开发一种绿色环保且高效合成HPXO的方法。最近，本课题组开发了一种高效制备二硫醚的方法^[8]，该方法使用天然可再生，廉价且低毒的没食子酸（GA）作为有机催化剂，廉价的MnCO₃作为助催化剂，氧气作为末端氧化剂，并在水中反应。在此，该课题组成功将此体系用于2-氨基酚（1）和2-羟基酚（2）的氧化交叉缩合反应，从而合成一系列HPXOs（3），这是以前没有报道的转化（Figure 1. B）。

基于前期工作的总结^[8]，作者以2-氨基苯酚（1a）和2-羟基苯酚（2a）作为模型底物，以GA为催化剂，水溶性更高的Mn(OAc)₂为助催化剂时，获得了48％的HPXO（3a），43％的2-氨基-PXO（4a）和9％其他产物，从而表明反应同时发生2a至3a的交叉环缩合和1a至4a的均二聚。随后，将反应物进行超声波处理，并用较低的反应物浓度筛选不同的pH值（Figure 2）。当pH从7.0变为11.0时，交叉环缩合产物的收率也有所变化。值得注意的是，在pH = 10.0时，可获得3a，HPLC收率为96.4％。但是，在pH = 11时，3a的收率下降，可能的原因是3a在强碱性条件下降解。

为了进一步了解反应的过程，作者进行了相关的对照实验（Scheme 1）。在pH为10时，2a的氧化对照实验中，约有一半的2a在20秒内转化为邻苯醌（Scheme 1, A）。在相同条件下，1a和2a的交叉缩合反应可得到高收率主产物3a和副产物4a。根据文献方法^[9]，将邻苯醌加入到2-氨基苯酚的水溶液中后，橙色3a立即沉淀出来，邻苯醌几乎消失了（Scheme 1, B）。此外，关于GA氧化的电子顺磁共振研究表明^[10]，GA形成其自由基随pH而变化，pH=13时自由基浓度比pH=9时高1000倍。因此，在较高pH下由GA形成的更多自由基会促进氧化，并且2a迅速转化为相应的邻苯并醌，这对随后1a中亲核性N原子的1,4-加成是有利（Scheme 1, C）。反应结果表明，交叉环缩合在0.5小时内完成并选择性地得到3a。值得注意的是，通过酸化、离心和重结晶的简单处理，克级获得98％收率的3a，进一步证明了反应的实用性。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物范围进行了扩展（Table 1）。反应结果表明，一系列含有给电子基团（如甲基和甲氧基）、吸电子基团（如氟、氯、溴、羧基和磺酸），均可在1h内完成反应，获得中等以上收率的HPXO产物3a–3z。同时，HPXO衍生物在药物和荧光探针中具有潜在的应用，水溶性基团的引入必不可少，通过此方案成功的引入一个或两个羧基或磺酸基的3s–3y，然而由于较高的水溶性，导致收率略低。

最后，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 2）。首先，在碱性条件下，2-氨基苯酚经去质子化形成阴离子，在N和O原子之间具有分子间氢键。其次，中间体邻苯并醌具有两个迈克尔加成受体，可经连续两次迈克尔加成（即邻苯甲醌的5C位点上的分子间氮杂-迈克尔加成，4C位点的分子内氧杂-迈克尔加成），从而形成所需的目标产物。值得注意的是，当使用3-取代的2-羟基苯酚时，在5C位点的氮杂-迈克尔加成生成4-取代羟基吩恶嗪酮产物，而在4C位点则生成1-取代的产物。然而，由于取代基在2的3C位上的空间位阻可完全抑制在4C位上的氮杂-迈克尔加成，因此交叉环缩合具有优异的区域选择性（3d–3y）。相反，较小的F取代不能抑制在4C位置发生氮杂-迈克尔加成反应，因此3-F-2-羟基苯酚与1a的反应生成3z-4及其位置异构体3z-1的混合产物。此外， 1a与2,3-二羟基苯甲酸或其酯的反应不能提供所需的HPXO，而是4a作为主要产物，这可能是因为更大的羧基空间位阻可防止交叉环缩合。然而，通过2-氨基苯酚和3-氰基-2-羟基苯酚之间的反应可以获得3u–3w和3y，其中氰基被完全氧化水解为羧基。

总结

郑州大学杨贯羽和复旦大学黎占亭课题组合作报道了一种新颖、高效且通用的合成2-羟基-吩恶嗪-3-酮化合物方法，即以天然可再生的低毒性没食子酸（GA）作为有机催化剂，Mn(OAc)₂为助催化剂，氧气为末端氧化剂，水为溶剂。同时，该反应具有高收率、温和的反应条件、操作简单等优点。

参考文献

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