天然产物Scabrolide A和Yonarolide的全合成

研究论文介绍

天然产物Scabrolide A和Yonarolide的全合成

2023/7/19
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Author: CS editor

作者：石油醚

导读：

近日，美国UIUC的David Sarlah团队在J. Am. Chem. Soc上，以 “Total Syntheses of Scabrolide A and Yonarolide” 为题，报道了分别通过10步和11步完成了Norcembranoid二萜类天然产物Scabrolide A和Yonarolide的简明全合成路线设计。其中，关键步骤主要涉及 [5,5]-双环内酯由两个手性片段通过偶联高效构建、Liebeskind-Srogl偶联 (Liebeskind–Srogl coupling) 、LDA/ZnI₂ 体系促进的环化/消除串联反应 (cyclization/elimination cascade by a zinc-amido base)以及通过后期γ-氧化引入敏感的烯二酮部分 (enedione motif by late-stage γ-oxidatio) 等。

“Total Syntheses of Scabrolide A and Yonarolide

Roberto Serrano, Yaroslav D. Boyko, Lucas W. Hernandez, Aleksandras Lotuzas, and David Sarlah*

J. Am. Chem. Soc., 2023,145,8805-8809. doi: 10.1021/jacs.3c02317”

正文：

天然产物（−）-Yonarolide（1）和（−）-Scaprolide A（2）是由日本科学家Yasuji Yamada及其同事于1995年首次从短指软珊瑚Sinularia中分离出Norcembranoid类二萜类化合物家族的代表性成员 (Figure 1a)^[1]，并且初步研究表明（−）-Scaprolide A（2）具有抗癌和抗炎症的特性。近日，美国UIUC的David Sarlah教授课题组报道了分别通过10步和11步完成了Norcembranoid类二萜类天然产物Scabrolide A (2) 和Yonarolide (1) 的简明全合成。并发表于J. Am. Chem. Soc上。

很明显（−）-Yonarolide（1）和（−）-Scaprolide A（2）具有极其相似的骨架，并且(1)脱水即可获得 (2)。基于上述以及 (1) 和（2）骨架结构，作者对进行了Scaprolide A相关的逆合成分析(Figure 1b)，进而推测出全合成路线设计中的关键砌块分别为γ-oxidation of tetracycle (3)、[5,5]-双环内酯 (4)、环庚烯基砌块 (5)、Maimone’s 烯酮 (6)以及烯酮 (7)、亚甲基环丙烷(MCP)。其具体的逆合成路线是， Maimone’s 烯酮 (6)或烯酮(7)与亚甲基环丙烷(MCP)发生[3+2]环加成^[^2]即可获得[5,5]-双环内酯(4)和环庚烯基砌块 (5)，砌块(4)与环庚烯基砌块 (5)偶联构建关键砌块 (3)。四环化合物(3)的γ-氧化即可获得天然产物（−）-Scaprolide A（2），而(2) 脱水获得（−）-Yonarolide（1）。

Figure 1. Structures of (−)-yonarolide (1) and (−)-scabrolide A (2). (b) Retrosynthetic analysis

首先，在温和条件下，以溴甲基环丙烷为原料，实现了>10 g级规模亚甲基环丙烷 (MCP) (9)合成(Figure 2c)。另外一方面，受到Noyori等人报道^[^3]以及Binger等人^[^4]进一步开发的环化方法启发，作者通过改良镍催化环戊烯酮 (8)与亚甲基环丙烷 (9) 构建环化产物 (10)的条件(Figure 2b)，成功实现了官能团化的环戊烯酮(6)与亚甲基环丙烷 (9)反应构建关键的砌块 (11) (Figure 2b)。

Figure 2. Optimization of Ni-Catalyzed Annulation

其次，该小组完成了（−）-Yonarolide（1）和（−）-Scaprolide A（2）全合成路线设计，如Figure 3。

Figure 3. Syntheses of Yonarolide (1) and (−)-Scabrolide A (2)

总结，David Sarlah教授课题组报道了分别通过10步和11步完成了Norcembranoid类二萜类天然产物Scabrolide A (2) 和Yonarolide (1) 的简明全合成。其中，关键步骤主要涉及 [5,5]-双环内酯由两个手性片段通过偶联高效构建、Liebeskind-Srogl偶联 (Liebeskind–Srogl coupling) 、LDA/ZnI₂ 体系促进的环化/消除串联反应 (cyclization/elimination cascade by a zinc-amido base)以及通过后期γ-氧化引入敏感的烯二酮部分 (enedione motif by late-stage γ-oxidatio) 等。

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