作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者，来自Merck公司的陈斯杰博士为我们分享。

2023年6月1日，Nature synthesis在线发表了来自美国威斯康星大学麦迪逊分校Shannon S. Stahl教授团队题为「Accessing three-dimensional molecular diversity through benzylic C–H cross-coupling」的研究论文。本文是基于一个有机/药物化学上长久以来的一个假设开始进行的，即引入Sp³杂化的碳原子就能使得分子结构不那么平面或者线性，而能够更加三维立体。Stahl组以苄位碳氢醚化和脲化为基础，通过化学信息学的手段，我们分析了不同的砌块和不同苄位碳氢骨架对产物的主转动惯量（PMI）的影响。结果表明，只有在苄位碳氢骨架的构象刚性较强时，分子才会呈现出热力学稳定的三维立体结构。此外，这些概念通过信息学的指导合成和高通量实验得到验证，并可以制备广泛分布在类药物化学空间的三维产品。

“Accessing three-dimensional molecular diversity through benzylic C–H cross-coupling

Si-Jie Chen, Cyndi Qixin He, May Kong, Jun Wang, Shishi Lin, Shane W. Krska & Shannon S. Stahl*

Nat. Synth., 2023, ASAP, doi: 10.1038/s44160-023-00332-4”

Q1. 请对“Accessing three-dimensional molecular diversity through benzylic C–H cross-coupling”作一个简单介绍。

偶联反应是当今药物发现中最常用反应类型之一，但它们通常基于Sp²杂化的碳原子，因此产物结构常呈平面和线性，同时伴有一些欠佳的理化性质，比如低水溶性，不利于它们在药化中的应用。这项工作是基于一个有机/药物化学上长久以来的一个假设开始进行的，即引入Sp³杂化的碳原子就能使得分子结构不那么平面或者线性，而能够更加三维立体。Stahl组的铜催化苄位碳氢偶联反应能在苄位上高效引入复杂砌块，这就提供了一个系统性研究上述假设的机会。以苄位碳氢醚化和脲化为基础，通过化学信息学的手段，我们分析了不同的砌块和不同苄位碳氢骨架对产物的主转动惯量（PMI）的影响。结果表明，只有在苄位碳氢骨架的构象刚性较强时，分子才会呈现出热力学稳定的三维立体结构。通过信息学分析筛选出的部分三维、类药的苄醚和苄脲，可以凭借高通量实验的手段迅速地被合成和纯化。以上的结果将为药物发现提供一个有效探索三维类药化学空间的方法。

Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢

对我来说研究过程中最大的困难可能是我本身对化学信息学不熟悉。我的背景基本上就是金属有机催化和方法学，在做这个项目之前没有信息学的背景，所以需要专门地向我的合作者学习。当时适逢疫情严重，也没法回实验室做实验，所以正好就用来学这些计算的部分了。其次就是高通量实验的部分，有些产物的收率较低，在液相色谱-质谱分析里有时比较难判断是不是真的有产物。

Q3. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？

现在我已经在制药公司任职了，所以日后的研究相对来说会比较集中在药物化学的应用上，但有机会的话也还是会做一些方法学和高通量化学的研究。

Q4. 最后，有什么想对各位读者说的吗？

希望大家能在读这篇文章的时候有所收获，也欢迎各种形式的指正和评论。

作者教育背景简介

教育背景：

2012-2016，中山大学-香港理工大学（联合培养），学士

2016-2021， 威斯康辛大学麦迪逊分校，博士，指导教授： Prof. Shannon S Stahl

获得奖励：

2016，The Hong Kong, China – Asia-Pacific Economic Cooperation Scholarship

2017，Pei Wang Fellowship

2020，Genentech Graduate Student Symposium Award in Chemical Research

2020，William B. Dickinson Summer Fellowship

2020，Charles P. and Martha L. Casey Excellence in Research Award for Organic Chemistry

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