作者：石油醚

【导读】

波士顿学院Hoveyda/匹大刘鹏/中国药大刘庆贺团队合作揭示了一种用于合成Z式Cl,CF₃-三取代烯烃的交叉复分解策略，产物中的C-Cl键可以用于获取更大范围的立体特定的CF₃取代烯烃。令人意外的是，该反应的效率和立体选择性与立体结构保持的烯烃复分解原理相悖，可以以较好的收率和较高的立体选择性得到目标分子。具体而言，1）钼亚甲基可以与三取代烯烃快速反应，从而避免了双分子分解；2) 含有Cl,CF₃双取代碳的非对映三取代mcb中间体之间存在的能量差异，足以实现完全的立体选择性。机理研究给出了关于双取代烯基金属物种的性质信息，这将为挑战性的四取代烯烃复分解反应的研究提供新的思路和启发。

“Synthesis of Z-gem-Cl,CF₃-Substituted Alkenes by Stereoselective Cross-Metathesis and the Role of Disubstituted Mo Alkylidenes

Qinghe Liu, Can Qin, Jing Wan, Binh Khanh Mai, Xin Zhi Sui, Haruki Kobayashi, Hossein Zahedian, Peng Liu, Amir H. Hoveyda

J. Am. Chem. Soc., 2024, doi:10.1021/jacs.4c06071”

【研究背景】

烯烃的复分解反应，是指在金属催化剂的作用下，两个底物烯烃中由双键连接的两部分发生交换，生成了两个新的烯烃的化学过程。自发现以来便在医药和聚合物工业中有着广泛应用。相对于其他反应，该反应副产物及废物排放少，更加环保。

近些年来，含氟烯烃的复分解越来越受到科学家们的关注（Nature, 2017, 541, 380; Nat. Chem. 2022, 14, 463）。究其原因，主要有两个：1）含氟化合物在医药、农药、材料领域中的至关重要地位已经得到了证明，但是自然界中的含氟化合物极少，因此有机含氟小分子主要依靠人工合成；2）烯烃复分解自1967年被N. Calderon等人提出以来，在含氟烯烃尤其是三氟甲基烯烃的立体选择性合成方面可见的报道很少，这主要是与催化剂的活性、三氟甲基较大的立体电子效应有关。因此，如何突破烯烃复分解的合成边界成为了一个非常重要的科学命题。

鉴于此，研究团队发展了一种催化交叉复分解（CM），从气体小分子出发，用于合成同时具有Cl和CF₃末端的三取代烯烃。该过程具有立体选择性，这完全不同于现有的三取代烯烃作为起始材料时的立体保持策略。反应由MAP催化剂催化，并且具有完全的Z-式选择性。通过复分解-金属偶联串联策略可将三取代烯烃的C–Cl键转化为C–B、C–D及多种C–C键。研究中发现了一种新的Cl,CF₃-二取代烯基钼化合物，并且通过实验和DFT计算等手段阐明了该物种的作用。

【研究亮点】

为了解决金属催化的烯烃复分解Cl,CF₃-三取代烯烃的立体选择性合成问题，研究者设计了图1所示的催化循环策略。图1-left描述了二氯三氟乙烯的stereoretentive策略，并且指出较高的反应能垒是该策略最终被放弃的重要原因之一；图1-middle展示了一氯二氟乙烯stereoselective策略的一种途径，即从底物引发；图1-right展示了一氯二氟乙烯stereoselective策略的另外一种途径，即从一氯二氟乙烯引发。

图1. 三氟甲基氯乙烯的催化循环策略

研究者通过图2进行了反应条件的优化。他们选择了天然产物衍生物香茅醇苄基醚和三氟甲基氯乙烯作为模型底物，以探索该stereoselective催化策略的可能性。结果表明，当使用三种不同的烯基钌作为催化剂时，只能观察到小于10%的目标产物生成。研究者继续尝试了Schrock钼催化剂、以及bisaryloxide钼催化剂，均没有观察到目标产物的生成。但是，当使用MAC (aryloxide chloride)催化剂的时候，研究者观察到了25%产率的交叉复分解产物。使用MAP (aryloxide pyrolide)催化剂代替MAC催化剂后，交叉复分解产物的产率得到了进一步的提升。总体来说，图2揭示了催化剂的种类在实现含氟烯烃复分解反应的时候至关重要，并且实现了较高的立体选择性控制。

图2. 多种催化体系的尝试

这项研究旨在建立三取代三氟烯烃的高效高立体选择性合成策略。在图3中，研究者展示了反应产物的合成应用。他们首先将交叉复分解与Suzuki coupling串联，实现了C-Cl键向C-B的转化；与Negishi coupling串联，实现了C-Cl键向C-C键的转化；与Stille coupling串联，实现了alllylation和carbonylation；与微波反应结合，实现了C-Cl键向C-D的高效转化。

图3. CC与CM的串联策略

接下来，研究人员对反应中首次观察到的Cl,CF₃-二取代烯基钼物种进行了深入的研究。首先，MAP催化剂与50当量的三氟甲基乙烯反应，原位产生的Cl,CF₃-二取代烯基钼物种被加入的bipyridine捕获。此外，通过将MAP催化剂与吡啶盐反应，生成相应的MAC金属络合物，最后加入三氟甲基乙烯，以35%的收率分离得到氯离子配位的Cl,CF₃-二取代烯基钼物种。他们通过核磁和元素分析等手段对捕获的稳定物种进行了验证，证实了该类Cl,CF₃-二取代烯基钼物种。

图4. Cl,CF₃-二取代烯基钼物种的发现与确证

【研究结论】

本文揭示了一种用于合成Z式Cl,CF₃-三取代烯烃的交叉复分解策略，产物中的C-Cl键可以用于获取更大范围的立体特定的CF₃取代烯烃。令人意外的是，该反应的效率和立体选择性与立体结构保持的烯烃复分解原理相悖，可以以较好的收率和较高的立体选择性得到目标分子。具体而言，1）钼亚甲基可以与三取代烯烃快速反应，从而避免了双分子分解；2) 含有Cl,CF₃双取代碳的非对映三取代mcb中间体之间存在的能量差异，足以实现完全的立体选择性。机理研究给出了关于双取代烯基金属物种的性质信息，这将为挑战性的四取代烯烃复分解反应的研究提供新的思路和启发。

(非常感谢刘庆贺教授对Chem-Station的支持)