本文作者：石油醚

导读

近日，美国Purdue大学的代明骥课题组在JACS中发表论文，报道天然产物 (±)-hamigeran M 的首次全合成。这一汇聚式全合成路线设计中的关键步骤主要涉及: (1) 羟基导向的 C-H硼化 (2) C-H金属化-1,2加成 (3) C-H金属化- Negishi 偶联 (4) 噁唑基团导向的C-H硼化-氧化 (5) C-H亲电溴化 (6) 串联Suzuki偶联-内酯化 (7) HAT (hydrogen-atom transfer)反应。

11-Step and Scalable Total Synthesis of Hamigeran M Enabled by Five C–H Functionalizations. B. Jiang, M. Dai J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 20084. doi: 10.1021/jacs.1c11060.

正文

二萜类天然产物hamigeran具有独特的溴代与多重取代的芳香环结构以及6-6-5 (1–2)或 6-7-5 (3–6)三环碳骨架(Figure 1)，尤其hamigeran M分子，除具有上述骨架片段之外，同样具有十分独特的噁唑环结构单元。自2000年Cambie小组首次成功分离以来^[1]，对于hamigeran类天然产物的全合成设计，已经备受诸多研究团队的广泛关注^[2]-[3]。然而，对于hamigeran M分子的全合成研究，至今尚未有相关的文献报道。这里，美国Purdue大学的代明骥课题组报道首例天然产物 (±)-hamigeran M 的全合成路线设计。

首先，作者通过相关的逆合成分析，进而推测出全合成路线设计中的关键砌块分别为16、17、13a、18、19、21。

作者采用廉价易得的22 作为起始原料，通过烷基化以及后续采用乙醇钠促进的retro-Dieckmann/Dieckmann缩合步骤，获得相应的 β-酮酸酯砌块 24。24 通过LiHMDS存在下的去质子化以及后续的Tf₂O捕获产生的烯醇负离子，进而形成相应的三氟甲磺酸酯砌块 14。通过三氟甲磺酸酯砌块 14与芳基硼酸酯 26 (采用铱催化的通过中间体25 进行的C-H硼化反应^[4]原位制备)之间的tandem Suzuki偶联-内酯化步骤，获得砌块 27。之后，该小组在Co(dpm)₂^[5]存在的条件下，选择Shenvi硅烷(PhSi(OiPr)H₂)进行的HAT还原^[6]反应，进而立体选择性地获得相应的产物 28，再通过进一步的α-甲基化步骤，获得具有全碳四级中心的cis-环砌块 29。之后进一步与C2-TIPS 保护的噁唑砌块 30 (通过 C-H 硅基化反应进行制备)经历选择性的C-H 锂化过程，形成相应的oxazol-5-yl lithium中间体，再继续经历羰基1,2-加成过程，转化为相应的酚中间体，并进一步通过 Tf₂O 处理，获得相应的芳基三氟甲磺酸酯砌块 31。

之后，作者发现，通过Knochel 试剂 (TMPZnCl·LiCl)^[7]与中间体34 作用形成的oxazol-4-yl zinc试剂进行的一锅分子内 Negishi 交叉偶联^[8]反应过程，能够成功完成模型产物35中七元环骨架的构建。然而，将上述策略在应用于相应的芳基三氟甲磺酸酯砌块 31时，却无法获得预期的七元环砌块 32。之后，该小组通过氘捕获实验的研究表明，由于甲氧基基团的电子效应与立体效应的存在，可能抑制相关的氧化加成步骤，进而无法有效地进行后续的Negishi 交叉偶联过程(Scheme 1)。

接下来，作者设想，通过去除 31 中的甲氧基基团，同时进一步选择噁唑基团导向的 C-H 氧化步骤，在后期引入相应的含氧官能团，进而顺利完成hamigeran M分子中七元环骨架的构建。基于上述设想，作者选择无甲氧基基团存在的对甲基苯酚 36，通过Smith团队发展的 C-H 硼化反应^[9]步骤，获得相应的单硼酸酯砌块 37。之后，再依次通过tandem Suzuki偶联–内酯化、Co(dpm)₂促进的HAT 还原、α-甲基化、C–H金属化-1,2-加成以及三氟甲磺酰化步骤，顺利获得相应的七元环关环前体 41。再通过41进行后续的C–H金属化–分子内Nigishi 交叉偶联步骤，顺利完成hamigeran M分子中七元环骨架的构建，并获得关键的七元环砌块 42。在去除相应的 TIPS 保护基团之后，转化为砌块 43。并且，该小组发现，在[Rh(cod)OH]₂/silica-SMAP^[10]催化体系存在的条件下，43能够顺利进行相应的C-H 硼化反应，进而顺利完成硼酸酯砌块 44的制备，再通过后续的硼酸酯氧化过程，进一步转化为砌块 45。接下来，该小组进一步采用Pyr·HBr₃试剂参与的亲电溴化步骤，最终完成(±)-hamigeran M (6)分子的首次全合成 (Scheme 2)。

总结

美国Purdue大学的代明骥课题组在JACS中发表论文，首次报道天然产物 (±)-hamigeran M 的全合成。这一全新的汇聚式全合成路线设计中的关键步骤主要涉及五种不同类型的C-H官能团化过程，即羟基导向的 C-H硼化、C-H金属化-1,2加成、C-H金属化-Negishi偶联、噁唑基团导向的C-H硼化-氧化、C-H亲电溴化策略。其他较为关键的反应步骤则涉及通过串联Suzuki偶联-内酯化、HAT (hydrogen-atom transfer)还原以及通过立体选择性α-甲基化步骤完成全碳四级中心的构建。

参考文献

[1] K. D. Wellington, R. C. Cambie, P. S. Rutledge, P. R. Bergquist, J. Nat. Prod. 2000, 63, 79. doi: 10.1021/np9903494.

[2] (a) K. C. Nicolaou, D. L. F. Gray, J. Tae, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 613. doi: 10.1021/ja030498f.

(b) B. M. Trost, C. Pissot-Soldermann, I. Chen, G. M. Schroeder, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 4480. doi:10.1021/ja0497025.

(c) D. F. Taber, W. Tian, J. Org. Chem. 2008, 73, 7560. doi: 10.1021/jo8010683.

(d) B. M. Stoltz, H. Mukherjee, N. T. Mc Dougal, S. C. Virgil, Org. Lett. 2011, 13, 825. doi: 10.1021/ol102669z.

[3] (a) X. Li, D. Xue, C. Wang, S. Gao, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 9942. doi: 10.1002/anie.201604070.

(b) D. C. Duquette, T. Jensen, B. M. Stoltz, J. Antibiot. 2018, 71, 263. doi: 10.1038/ja.2017.96.

(c) B. Jiang, M. Dai, Org. Lett. 2020, 22, 4176. doi: 10.1021/acs.orglett.0c01253.

[4] T. A. Boebel, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 7534. doi: 10.1021/ja8015878.

[5]  K. Iwasaki, K. K. Wan, A. Oppedisano, S. W. M. Crossley, R. A. Shenvi, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 1300. doi:10.1021/ja412342g.

[6]  C. Obradors, R. M. Martinez, R. A. Shenvi, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 4962. doi: 10.1021/jacs.6b02032.

[7]  D. Haas, M. Mosrin, P. Knochel, Org. Lett. 2013, 15, 6162. doi: 10.1021/ol403019c.

[8]  Y. Yang, N. J. Oldenhuis, S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 615. doi: 10.1002/anie.201207750.

[9]  B. Chattopadhyay, J. E. Dannatt, I. L. Andujar-De Sanctis, K. A. Gore, R. E. Maleczka, D. A. Singleton, M. R. Smith, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 7864. doi: 10.1021/jacs.7b02232.

[10] S. Kawamorita, T. Miyazaki, H. Ohmiya, T. Iwai, M. Sawamura, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 19310. doi: 10.1021/ja208364a.

本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载