本文作者：杉杉

导读

近日，宾夕法尼亚州立大学Giri Ramesh教授课题组在Angew发表论文，报道了Ni催化下可实现芳乙烯基与α-卤代羰基化合物、芳基锌试剂的区域选择性α-羰基烷基芳基化反应。该反应适用于伯、仲和叔的α-卤代羰基化合物以及各类取代的芳基锌试剂。该反应可获得含有α-仲、叔和季碳中心的γ,γ-二芳基羰基衍生物。此外，该产物可以很容易地转化为芳基四氢萘酮衍生物，包括Zoloft（抗抑郁药）的前体。

Nickel‐Catalyzed α‐Carbonylalkylarylation of Vinylarenes. Expedient Access to γ,γ‐Diarylcarbonyl and Aryltetralone Derivatives

Shekhar KC, Roshan Dhungana. Namrata Khanal, Ramesh Giri*

Angew. Chem. Int. Ed., Early View, DOI：10.1002/anie.201913435

正文

通过烯烃的三组分实现邻二碳双官能团化反应，作为从简单原料快速合成复杂分子的强大的工具。近年来，通过还原偶联、自由基偶联、光氧化还原催化和交叉偶联等策略，已实现在烯烃上以高区域选择性引入两个基团。而反应的关键在于，碳源在β-H消除之前拦截原位生成的烷基金属物种的能力，这是一项极具挑战性的过程，会使烯烃双官能团化而形成Heck产物。稳定烷基金属物种的策略（如形成金属环、π-烯丙基/π-苄基金属物种、碳自由基等）已成功解决了区域选择性和β-H消除的问题，并在各种烯烃底物上进行了二碳官能团化反应。

芳乙烯基（含有烷基和芳基支架）作为复杂分子合成中的重要前体。乙烯基芳烃也作为烯烃双官能团化的极好来源，由于烯烃的极化性可用于区域控制和稳定烷基化金属作为π-苄基金属中间体。然而，尽管近期有关于二烷基化、烷基芳基化、二芳基化和乙烯基芳基化的报道，但乙烯基芳烃的二碳官能团化仍未被充分利用。在此，宾夕法尼亚州立大学Giri Ramesh教授报道了镍催化下，实现乙烯基芳烃与含有伯、仲和叔α-卤代羰基化合物、芳基锌试剂的区域选择性羰基烷基芳基化反应。该反应通过将α-羰基烷基自由基加成到烯烃上而生成γ,γ–二芳基羰基化合物。γ,γ-二芳基羰基骨架在生物活性分子、天然产物和药物中广泛应用（Scheme 1）。具有γ,γ-二芳基羰基骨架的分子，作为整联蛋白受体抑制剂和一氧化氮供体。这些生物活性化合物具有抗增殖和促凋亡活性的作用，同时也作为市售的抗抑郁药Zoloft的前体。

首先，作者以茚1、β-溴乙酸乙酯2、芳基锌试剂3作为模型底物，进行了烯烃双官能团化反应的筛选（Table 1）。作者发现Ni(cod)₂作为最佳的催化剂，可在室温下发生α-羰基烷基芳基化反应，以76％的产率获得1,2-双官能团化的产物4（entry 1）。而使用NiBr₂和(Ph₃P)₄Ni时，收率明显较低（entries 2-3），Fe、Co、Pd和Cu等催化剂对于反应无效（entry 4）。该反应也可以在DMA中进行，尽管产物收率较低（entry 5）。此外，在DMF、THF、DCM和甲苯中均以较低收率形成产物4（entries 6-7）。同时，可将乙基α-溴乙酸乙酯用乙基α-氯乙酸乙酯代替，从而以63％的产率获得产物4（entry 8）。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物芳基锌试剂进行了扩展（Table 2）。各类缺电子、中性和富电子的芳基锌试剂，以及α-溴代和α-氯代乙酸乙酯，都能够实现双官能团化反应，并以高收率获得α-羰基烷基芳基化产物。该反应可耐受带有卤化物的芳基锌试剂，如F、Cl、di-Cl和Br（8–12、15）。同时，带有一些活泼性的官能团（如腈和酯（13和14））的芳锌试剂也获得较好的结果。此外，该反应也可与邻位取代的芳基锌和杂芳基锌试剂（7和15）进行相关的反应，均可获得相应的目标产物。α-羰基烷基芳基化产物形成为具有高非对映选择性（≥10:1）的反式立体异构体，产物10的晶体数据从而进一步证实结构的正确性。

紧接着，作者开始对芳乙烯基与α-卤代羰基底物进行了扩展（Table 3）。当使用含有芳基、萘基和茚基取代的芳乙烯基作为底物时，反应不受电子效应影响，均可获得相应的双官能团化产物。在乙烯基芳烃（19–21、25和26）上可耐受卤化物（Cl、Br）、甲氧基和邻甲基。β-甲基苯乙烯和邻位含有醛基的苯乙烯，也作为良好的底物，可在反应后保持醛基（37）。这些乙烯基芳烃可与不同的伯、仲和叔α-溴羧酸酯以及含有各种官能团（F、di-F、Br、CF₃和邻-CO₂Me）的芳基锌试剂进行相关的反应。该反应也适用于α-溴内酯（32）及其他仲和叔α-溴羧酸酯（33–35），生成具有α-叔和α-季碳中心的产物。此外，也可使用α-溴代酮代替α-溴代羧酸酯，后者生成γ,γ-二芳基酮产物（23）。通过将其与市售药物吲哚美辛（indomethacin）中的乙烯基芳烃进行双官能团化反应，进一步证明了方法的实用性（38和39）。

α-羰基烷基芳基化反应可用于快速合成芳基四氢萘酮衍生物（Scheme 2）。作者通过一锅两步法合成了二氯苯基四氢萘酮化合物40（已知的商用抗抑郁药左洛复（Zoloft）的前体）。在该反应中，首先将苯乙烯与α-溴乙酸乙酯和3,4-二氯苯基碘化锌进行双官能团化反应，得到γ-(3,4-二氯苯基)-γ-苯基丁酸乙酯（18），然后通过分子内Friedel-Crafts酰化将其环化获得Zoloft前体40。此外，作者还通过苯乙烯与α-溴丁酸乙酯和3,5-二氟苯基锌碘化物的反应，然后进行分子内Friedel-Crafts酰化反应，合成了二氟芳基四氢萘酮衍生物41。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了自由基捕获和自由基钟实验进。将1当量的TEMPO自由基与茚、α-溴乙酸乙酯和3-(三氟甲基)苯基碘化锌一起反应，生成TEMPO加合物42，收率32％，同时通过捕获α-乙氧基羰基甲基自由基二酯获得产物43（Scheme 3）。然后，作者将α-溴乙酸烯丙酯用作自由基钟实验，使苯乙烯与3-(三氟甲基)苯基碘化锌反应。反应以46％的产率获得未环化的α-羰基烷基芳基化产物44（Scheme 4）。同时，未观察到通过自由基环化产生的产物45。这两个实验的结果与稳定的α-羰基烷基自由基的产生一致，所述α-羰基烷基自由基比未活化的链烯烃的自由基加成更快。

Scheme 3. Reaction with TEMPO

根据上述的实验和相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 5）。在Ni^y催化（y=0或I）下，通过单电子转移（SET）还原α-溴代羧酸烷基酯，产生α-羰基烷基自由基 46。然后，将α-羰基烷基自由基加到芳乙烯基上，获得苄基自由基中间体47，再与Ni^(y+1)X自由基重组形成苄基镍(II)中间体48。最后，中间体48与芳基锌试剂进行金属转移，随后经还原消除，即可实现双官能团化，获得产物50并再生Ni(y)催化剂。

总结

宾夕法尼亚州立大学Giri Ramesh教授课题组开发了一种Ni催化下可实现芳乙烯基与α-卤代羰基化合物、芳基锌试剂的区域选择性α-羰基烷基芳基化反应，获得γ,γ-二芳基羰基和芳基四氢萘酮衍生物。该反应具有广泛的底物范围，如含有芳基、萘基和茚基取代的芳乙烯基底物，含有伯、仲和叔的α-卤代羰基化合物以及含有各类取代的芳基锌试剂等。此外，该反应可获得多种含有α-仲、叔和季碳中心的γ,γ-二芳基羰基衍生物。

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