本文作者：杉杉

导读

近日，德克萨斯大学达拉斯分校Vladimir Gevorgyan课题组在ACS Catal.上发表论文，报道了一种可见光诱导钯催化肟的C-H烷基化反应，具有温和的反应条件、高原子经济性、广泛的底物范围（各种伯、仲和叔烷基溴化物和碘化物）等优点。此外，该反应涉及烷基自由基与肟的自由基加成过程。

Visible Light-Induced Pd-Catalyzed Alkyl-Heck Reaction of Oximes

Nikita Kvasovs, Valeriia Iziumchenko, Vitalii Palchykov, and Vladimir Gevorgyan*

ACS Catal.2021, 11, 3749-3754. DOI: 10.1021/acscatal.1c00267

正文

亚胺的烷基自由基加成，是合成多取代胺的有效策略。其中，此类反应依赖于化学计量自由基介体与催化Lewis酸相结合，从而实现亲核自由基对亚胺的进攻（Scheme 1a）。目前，已报道了关于光氧化还原催化^[1]和金属催化氢原子转移的策略^[2]，从而实现此类转化。然而，对于进一步功能化依然存在一定的局限性。此外，也报道了关于肟的自由基烷基化反应^[3]（涉及加成/消除）（Scheme 1b）。早在1996年，Kim等^[3a]将肟1′（带有磺酸盐）作为合适的自由基离去基团，但存在起始原料（1′）合成时间长且原子经济性差的问题。除少数例子外^[4]，这些方法依赖于化学计量锡试剂的使用。尽管存在这些弊端，但含肟的分子在合成和生物学方面具有重要的价值，因此仍需开发一种更为高效的合成策略。受本课题组^[5]以及其他课题组^[6]对于可见光诱导钯催化烷基Heck反应的启发，其中杂化钯C(sp³)中心的自由基可与多种烷基亲电子试剂反应。在此，德克萨斯大学达拉斯分校Vladimir Gevorgyan课题组报道了一种可见光诱导Pd催化的策略，可直接实现肟的C-H烷基化反应（Scheme 1c）。

首先，作者以甲醛肟1a和碘代环己烷2作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。反应的最佳条件为：以Pd(OAc)₂为催化剂，Xantphos和PPh₃为双重配体，In(OAc)₃为酸添加剂，Cs₂CO₃为碱，可在450 nm照射下反应，获得99%收率的目标产物3。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物进行了扩展（Scheme 4）。首先，在对卤代烷的范围扩展时发现，一系列伯烷基卤化物，如末端取代基为苯基（3b）、酯（3c）、烷基醚（3d）、芳基醚（3e）、氯（3f）、烯烃（3g）、氰基（3h）、酮（3i）、三甲基硅（3j），均为有效的底物。值得注意的是，β-D-呋喃糖苷衍生物3k以及二肽衍生物3l也可以通过此方法获得，进一步证明了反应的实用性。其次，一系列仲烷基卤化物均与体系兼容，如无环取代基（3m，3n）、不同的碳环（3o–3s）、金刚烷基衍生物（3t）以及杂环衍生物（3u–3w）。值得注意的是，使用碘化物可获得更高Z构型的产物。此外，一系列叔烷基卤化物，也可顺利反应，获得相应的产物3x–3ab。值得注意的是，含环丁烯的产物3ab几乎仅具有E的选择性。然而，在与叔金刚烷基碘化物的反应中，观察到大量不可分离的Friedel-Crafts芳基化副产物，从而获得还原产物（3ac）。

随后，作者对肟的范围进行了扩展。首先，芳基上具有不同官能团，如氟、氯、三氟甲基、甲基等，均可获得高收率的相应产物4a–4f。同时，苯乙烯衍生物，也可获得优异收率的产物4g。其次，末端取代基为苯基（4h）、酯（4i）、氰基（4j）和受保护的伯胺（4k），均可顺利反应。具有仲烷氧基的底物，也为合适的底物（4l，4m）。此外，具有易于除去的SEM和BOM基团的底物，也获得中等至良好的收率的4n和4o，为获得O-未保护的肟提供了可能。

紧接着，作者对产物3进行了后期衍生化实验（Scheme 2）。首先，通过产物3可合成各类不同含氮杂环8–10。其次，肟可与亲电碳进行加成，获得11和12。此外， 3可与不同当量的NBS反应时，可能会发生部分（6）或彻底（7）脱氢。

此外，碱对于立体选择性也至关重要（Scheme 3）。对于烷基溴底物，当使用CsOPiv作为碱时，产物的E/Z可达9/1，从而表明碱可能辅助典型的β-氢化物消除。相比之下，烷基碘底物基本不影响反应的结果。

最后，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 5）。首先，Pd(0)配合物通过光激发再与烷基卤化物经SET后，形成烷基自由基和Pd(I)配合物A。或者Pd(0)配合物与烷基卤化物进行氧化加成和均质裂解的过程，也可形成烷基自由基和Pd(I)配合物A。紧接着，底物肟1与烷基自由基进行自由基加成，形成氮自由基中间体B。随后，中间体B经氢原子转移（HAT）可形成产物3（path a）。或者，中间体B经自由基重组，形成Pd(II)配合物C（path b）。配合物C与烷氧基胺D和PdX₂盐处于平衡状态。同时，配合物C既可以经历典型的β-氢化物消除的过程（b-1），也可以通过碱辅助双分子（E2）或协同配体辅助的消除路径（b-2）。

总结

德克萨斯大学达拉斯分校Vladimir Gevorgyan课题组报道了首例可见光诱导钯催化肟的Heck型烷基化反应。同时，该反应通过肟与烷基自由基加成的过程，从而实现了C-H功能化。此外，该反应具有温和的反应条件、高原子经济性、广泛的底物范围等优点。

参考文献

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