作者：石油醚

引言

PRMT5是一种关键甲基转移酶，调控细胞生长等重要过程。其过表达促进肿瘤发生，因此成为抗癌药物研发的重要靶点。早期非选择性PRMT5抑制剂因严重剂量限制性毒性而受限。近年策略转向合成致死：特异性靶向MTAP缺失型肿瘤（占人类肿瘤的10–15%）。此类肿瘤中MTA积累，可结合并部分抑制PRMT5的SAM依赖性活性；据此可设计小分子药物，选择性抑制MTA-bound PRMT5，实现癌细胞精准杀伤。根据药物结构、作用机制和临床试验阶段，PRMT5抑制剂主要分为第一代广谱抑制剂和第二代高选择性抑制剂（PRMT5-MTA复合物抑制剂）。后者利用”合成致死”原理，旨在精准杀伤癌细胞（MTAP缺失型）而对正常细胞影响较小，是目前研发的主流方向。目前，在研的第二代高选择性抑制剂有BMS-986504 (MRTX1719)、TNG462、AZD3470、AMG193、IDE397、BAY3713372、BGB-58067、TNG908等十几款。

AMG193：前世今生

AMG193（也称Anvumetostat） 是安进公司开发的一种针对MTAP缺失癌症的精准治疗药物。它通过一种被称为“合成致死”的创新机制，选择性地杀死癌细胞，而对正常细胞影响较小。目前该药正处于临床II期研究阶段，主要用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌等实体瘤。它主要针对的是 MTAP基因缺失 的患者。约有10-15%的实体瘤（如非小细胞肺癌、胰腺癌、胆管癌等）存在这种基因缺失。近期，安进公司停止了AMG193的临床研发。

图 1 AMG193

AMG193的合成路线

[药物发现阶段的合成路线][ J. Med. Chem. 2025, 68, 7, 6932–6954]

[生产工艺路线][ Org. Process Res. Dev. 2025, 29, 11, 2934–2941]

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