Angew：苯并噻二嗪-1-氧化物的对映选择性合成研究

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Angew：苯并噻二嗪-1-氧化物的对映选择性合成研究

导读

近日，日本Hokkaido大学的Matsunaga Shigeki (松永茂樹)与Yoshino Tatsuhiko (吉野達彦)团队在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道一种全新的通过非手性钴(III)与CCA (chiral carboxylic acid)催化剂促进的砜亚胺(sulfoximines)与双噁唑酮(dioxazolones)之间的对映选择性C-H键断裂反应方法学，进而成功完成一系列手性苯并噻二嗪-1-氧化物 (benzothiadiazine-1-oxides)分子的构建。

Cobalt(III)/Chiral Carboxylic Acid-Catalyzed Enantioselective Synthesis of Benzothiadiazine-1-Oxides via C-H Activation

Hirata, D. Sekine, Y. Kato, L. Lin, M. Kojima, T. Yoshino, S. Matsunaga, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, ASAP. doi: 10.1002/anie.202205341.

正文

在一系列非环以及环状的砜亚胺分子中，与苯并噻二嗪-1-氧化物分子相关的合成转化策略研究已经备受诸多研究团队的广泛关注^[1]-[10] (Scheme 1a)。然而，通过对映选择性C-N键形成的反应策略，进而实现各类苯并噻二嗪-1-氧化物分子构建的相关研究，至今仍面临诸多挑战。这里，日本Hokkaido大学的S. Matsunaga与T. Yoshino团队报道一种全新的采用非手性 Cp*Co(III)与具有pseudo–C₂-对称性的H₈-联萘手性羧酸的催化体系促进的二芳基砜亚胺与双噁唑酮(dioxazolones)之间的对映选择性C-H键断裂反应方法学，进而成功完成一系列手性苯并噻二嗪-1-氧化物分子的构建 (Scheme 1b)。

首先，作者采用砜亚胺衍生物1a与噁唑酮衍生物2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Cp*Co(CO)I₂作为非手性Cp*Co(III)催化剂前体，CCA5作为手性羧酸催化剂，AgOTf作为碘离子捕获剂 (iodide scavenger)，MS5A作为添加剂，tAmOH作为反应溶剂，反应温度为30^oC，进而获得预期的目标产物3aa以及C-H酰胺化产物4aa，之后，作者进一步将上述3aa与4aa的混合物在甲苯回流温度下(110^oC)，采用乙酸进一步处理，最终全部转化为相应的手性产物3aa (75%分离收率以及96:4 er)。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列二芳基砜亚胺底物1以及噁唑酮底物2的应用范围进行深入研究(Scheme 2)。

接下来，作者通过一系列相关的H/D交换实验以及平行KIE实验 (Scheme 3)研究表明，C-H键活化步骤为不可逆过程，同时，C-H键活化步骤同样作为上述反应过程中的决速步骤以及对映选择性决定步骤。

接下来，作者进一步通过DFT计算对于反应过程中的对映选择性控制步骤，即C-H键活化过程中合理的过渡态结构进行深入研究 (Figure 1)。该小组发现，通过TS_major形成主要(R)-异构体时，自由能低于相应的TS_minor1与TS_minor2，进而能够较为合理地解释反应过程中表现出的优良的对映选择性控制。同时，作者进一步发现，CCA5中α-氟苯基与1a中苯基之间的相互作用 (在TS_major中)较弱，这一类型的CH-π相互作用同样能够作为反应过程中对映选择性的控制因素。

总结：Hokkaido大学的S. Matsunaga与T. Yoshino团队报道一种全新的非手性钴(III)与手性羧酸催化剂促进的砜亚胺与噁唑酮之间的对映选择性C-H键断裂反应方法学，进而成功完成一系列手性苯并噻二嗪-1-氧化物分子的构建。这一全新的对映选择性合成转化策略具有高度的对映选择性控制、广泛的底物应用范围以及潜在的合成应用价值等优势。

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