在细胞中旅行的小分子︱第二篇

化学部落~~格格

在细胞中旅行的小分子︱第二篇

2020/6/18
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细胞, 药物代谢
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本文来自Chem-Station日文版細胞の中を旅する小分子|第二回 MasaN.

翻译投稿炸鸡校对 HaoHu

接着上一篇的继续讲。从这一篇起将从大小的视角追踪药物分子到达靶细胞周围后，是如何到细胞核内的靶蛋白质的。

第2回，给大家带来的是药物分子通过细胞膜到达细胞质世界这一段的旅途。

穿越细胞膜

药物小分子一般在水中的长度为10~30 Å（10^-9 m）。苯环长度约为4 Å，联苯（biphenyl）上对位的碳原子之间的距离有10 Å。人体细胞的直径通常在6~26 μm(10^-5m)之间。

Fig.1 动物细胞的直径（Mol. Biol. Cell Fig.1-30 ）

药物分子到达靶细胞周围后就要进入细胞了。细胞膜的厚度约为5nm，跟整个细胞的大小比起来，细胞膜可以说是相当薄的一层了（Fig.2）。虽然细胞膜非常薄，但是它却是对细胞生命活动最重要的一个器官。如果没有细胞膜的话，细胞内环境就会和细胞外环境直接接触，外界和内部的物质浓度就不能调节，细胞内外的物质就会相互扩散，那么细胞的生命活动也就无法进行。

Fig.2 细胞膜（Mol.Biol.Cell Fig.10-1, Fig.10-5 ）左图：磷脂双分子层结构示意图黄色化合物：胆固醇）

细胞膜能允许通过像胆固醇那样大小的分子（1−3nm）。之所以很多药物分子能通过细胞膜，是因为细胞膜是脂溶性的再加上多数药物分子也都是脂溶性的，所以药物分子能很容易通过被动扩散通过细胞膜进入到细胞内部。一部分药物分子会利用细胞膜上的载体通过主动运输进入细胞内。但同样地，很多细胞也会通过载体来将药物和异物排出细胞外，所以合成具有良好的膜通透性的新药分子是开发新药初始阶段重要的一步。

细胞内的世界–细胞质

穿越细胞膜就到了细胞内部的世界了。细胞内有各种各样的细胞器被各种细胞器膜包裹。细胞器只占细胞质体积很小的一部分，细胞器以外的大部分都是细胞质。请大家把目光落在Fig.3上。图中带颜色的物质表示的是RNA和蛋白质，图中的分布都是基于RNA和蛋白质在细胞中的实际浓度(1,2)。大分子在细胞质中的浓度为138mM，相比于大分子在血液中的浓度只有9 mM，大分子在细胞质中的浓度可以算是高了。可以这么说吧，细胞质就相当于一碗浓稠的“大分子汤”。所以，小分子进入细胞后的扩散速度只有大分子的1/4。

Fig.3 Cytosol: protein soup　（Mol.Biol.Cell Fig.2-49 ）

Fig.4列举了了人体中的一些蛋白质（包括了细胞核内的和DNA结合的蛋白质与细胞外的构造蛋白质）。

黄色的⇔表示５nm。蛋白质的平均残基数大约是422。许多药物，比如酶和蛋白质相互作用抑制剂，目标蛋白质是存在于cytosol中的蛋白质。拿有抑制作用的酶来说，有转移ATP上的磷酸基团到蛋白质的Tyr和Thr残基侧链上的羟基的磷酸激酶，和以生物体内的小分子和多肽作为反应基质的酶以及和辅酶反应的酶。但是为什么酶蛋白和小分子的大小不同，却同样起到抑制的作用呢？是因为酶口袋很大很深，所以抑制剂会结合在基质识别部位周围，从而无法与生物体内原本的基质结合（即使酶蛋白和小分子不竞争结合基质识别部位，蛋白质也会因为与小分子的结合而变性，所以酶也无法和生物体内本来的基质结合）。

抑制蛋白–蛋白相互作用(Protein-Protein Interactions; PPI)的抑制剂需要抑制蛋白之间的大面积的反应，所以一度有很长一段时间，人们认为只能从自然中获取FK506、cyclosporin，taxol, vincristine等抑制剂，而不能人工合成。但是现在很多用FBDD（Fragment based drug design）的方法再基于药物构效关系合成的药物已经进入临床试验了。现如今很多医药工作者都能实际感受到合成特异性阻碍PPI的药物已经成为了现实。关于PPI的介绍需要大篇幅，所以这里不做过多赘述。

Fig.4 蛋白质

让我们近距离看看蛋白质吧。

相信大家都知道，蛋白质有2级结构和3级结构，之上还有4级结构（多肽链包括非共价键聚合的复合体、多蛋白复合体；血红蛋白，DNA聚合酶，核苷酸，微管）。如果我们降维到它的二级结构来看，我们就能从分析小分子的角度来观察它。具有代表性的α-Helix和β-sheet的构造已经在图中展示了（Fig.5）。仔细观察化合物的结构，你就会发现它们之间存在的的相互作用。