本文作者：竹悠
海绵状或多孔金属催化剂雷尼镍Raney nickel（1925年专利）和雷尼钴Raney cobalt（1933年专利），广泛应用在材料和大宗化学品工业领域。这些廉价金属，具有很大的比表面积，因此活性较高，而且多孔结构可以吸附大量氢气，在氢化反应中应用较多。尽管有种种优点，在医药化工行业，即使是小规模的实验室合成，也很少用到它们，主要是这类多孔材料会自燃，需要格外考虑安全问题。即使催化剂为独立包装对空气稳定的浆状物，反应结束后，过滤除去催化剂，需要留一部分溶剂覆盖在催化剂表面，否则抽干后的雷尼钴会燃烧。而且有机化学反应中的溶剂绝大部分为有机溶剂，也是一种潜在的燃烧物，即使不断吹惰性气体如氮气、氩气保护，也不能完全消除隐患。因此即使是实验室小规模实验，也不能掉以轻心。
图1 苯腈1的雷尼钴还原. 图片来源：Org. Process Res. Dev.
在研究原料药过程中，来自英国葛兰素史克GSK（GlaxoSmithKline）的John Jin Lim等，在研发取代的苯腈1还原为对应的苄胺2时、通过筛选和优化反应条件，雷尼钴是理想的还原剂，反应收率高，副产物醛3、醇4和仲胺5都较少，如图1所示。并且苄胺2不经纯化直接进入下一步反应，减少副产物自然可提高终产品的质量。但雷尼钴的催化效果低于雷尼镍和Pd/C催化剂，需要增加投料，优化后的用量为10-20 wt%。工业化生产该产品的规模高达70-100kg，典型的生产批量为以100kg苯腈1为起始物料，因此需要10-20kg的雷尼钴，如此大的用量，必须重点考虑安全问题。GSK的化学家发现了可以安全处理使用过的雷尼钴的淬灭方法，使生产更安全，论文《Playing with Fire? A Safe and Effective Deactivation of Raney Cobalt using Aqueous Sodium Nitrate》发表在工艺研发的著名期刊Org. Process Res. Dev.上，DOI: 10.1021/acs.oprd.0c00053.
尽管雷尼钴已经发现了近百年，关于它的研究报告并不多。可以确定的是雷尼钴含有氢气，虽然比雷尼镍少，也达到40-70mlH2/g钴，并且绝大部分氢气是与钴结合的，通过抽真空只能除去6%的氢气。雷尼钴到底有多危险，尚未有第一手资料。典型的实验室规模的氢化反应中，将1g使用过的雷尼钴分离出来后，在玻璃漏斗中抽滤干燥，并监控温度。干燥后2-3秒，突然放热，温度飙升至350℃（监测器的极限），并发出炽热，说明温度至少为525℃，如图2所示。很明显，使用过的雷尼钴具有危险性，尽管有报道它不如雷尼镍，所以在使用雷尼钴时不能抽干，需要覆盖一层溶剂或水防止燃烧。如果找不到合适的雷尼钴后处理方法，难以获得安全的生产工艺，所以作者必须扫除这个障碍。
图2. 监控抽滤过程中雷尼钴的温度和放热现象. 图片来源：Org. Process Res. Dev.
对此，作者评估了不同的淬灭方法及伴生的危险。实验室常用的方法为加入无机酸如盐酸，但同样会剧烈放热释放氢气。而且要从抽滤装置中转移到淬灭装置中，过程同样有危险。使用过的海绵状催化剂产生化学危险的根源是表面上的活性氢或者空位可以和氧气反并放热。因此作者考虑另一种策略，用氧化剂并控制氧化速率以控制放热，并控制升温不超过20℃。
对于雷尼镍，可以用8:1 v/w的5%次氯酸钠溶液（漂白剂）处理，但可能不适用于雷尼钴，次氯酸钠NaOCl会释放氧气引发另外的危险。受到1957年杜邦DuPont一篇用硝酸钠（NaNO3）搅拌30min淬灭雷尼镍的专利启发，作者尝试用硝酸钠、亚硝酸钠溶液淬灭雷尼钴，但亚硝酸钠的效率较差。
表1. NaNO3和NaOCl淬灭的放热
为比较两种氧化剂的淬灭效果，作者用量热法比较NaNO3和NaOCl分别处理35g雷尼钴（见典型淬灭操作），使用量为20:1 v/w以充分淬灭和冷却放出的热量。同时用CHETAH计算理论放热量和监控实际放热量，两者几乎一样，结果见表1数据所示。两种氧化剂都可以淬灭雷尼钴，抽滤干燥后，即使用加热板干燥，也没有发现放热现象。NaNO3优势更明显，体系温度只上升了12℃，低于20℃的预期安全限度，而且NaNO3会释放氮气，NaOCl释放氧气和少量氮气，如图3所示。
图3. 监控淬灭过程中的温度和气体放出情况。图片来源：Org. Process Res. Dev.
而且NaOCl和NaNO3淬灭雷尼钴，主要是和氢反应，化学反应如图4所示。
图4. NaOCl和NaNO3淬灭雷尼钴的化学反应式. 图片来源：Org. Process Res. Dev.
总结
通过用NaNO3水溶液淬灭使用过的雷尼钴，作者建立了安全的后处理方式，使用过的雷尼钴可以在空气中稳定放置，不会有任何氧化放热现象，从而可以用于大规模生产中，进而药物合成也可以用雷尼钴或雷尼镍进行还原合成。
附典型淬灭操作：雷尼钴（35g）首先在2-甲基四氢呋喃中（100 mL, ~3.5 vol）中悬浮，然后在4-5barg压力的氢气中冷水浴温度下还原1-2小时活化催化剂。停止搅拌后，反应器置换为氮气。过滤除去催化剂，依次用甲醇洗涤（3 X 100 mL)），水洗涤（4 X 100 mL）除去有机相。湿滤饼转移至RC1反应量热仪中，用水分散，转速为400RPM，钴催化剂为悬浮液，用计量泵加入10倍体积（350ml）的10%硝酸钠或10%次氯酸钠，使最终淬灭浓度为5%。每次实验都监控环境温度。
参考文献
- [1] Playing with Fire? A Safe and Effective Deactivation of Raney Cobalt using Aqueous Sodium Nitrate.
- [2] John Jin Lim; Frank Dixon, Jr.; David C. Leitch; John Kowalski; Mark Nilson; Charles Goss; Roy Flanagan; Sean Hayes; Michael J. Murphy
- [3] Organic Process Research & Development ASAP DOI: 10.1021/acs.oprd.0c00053
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