本文作者：杉杉

导读

近日，Vienna大学N. Maulide课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种通过酰胺化合物的N-脱氢 (N-dehydrogenation)反应策略，进而顺利实现一系列酰基烯胺 (enamide)分子的构建。在该策略的设计中，选择LiHMDS与Tf₂O结合，并将其同时作为亲电活化剂 (electrophilic activator)与氧化剂。同时，该方法学具有实验操作简便、底物应用范围广泛等优势。并且，作者通过对相应酰基烯胺产物的后期衍生化实验，进一步阐明上述N-脱氢策略的合成应用价值。

Direct Synthesis of Enamides via Electrophilic Activation of Amides

P.Spieß, M.Berger, D. Kaiser, N. Maulide J.Am. Chem. Soc.ASAP. doi: 10.1021/jacs.1c04363.

正文

烯胺为有机合成工具箱 (organic synthetic toolbox)中基本的合成砌块，通常表现出优良的亲核反应活性。同时，由于烯胺化合物较为独特的反应活性，并且，极易水解，因而实验操作较为繁琐。然而，与烯胺类化合物相比，酰基烯胺 (enamide)化合物则具有良好的湿气稳定性与适宜的反应活性，因而，能够有效地替代烯胺分子，并应用于一系列合成转化策略的研究。而且，近年来，酰基烯胺化合物已经广泛用于过渡金属催化、光化学以及不对称催化反应的相关研究^[1]。在酰基烯胺化合物的合成中，通常需要采用预官能团化 (prefunctionalization)的反应底物^[2]。而相应酰胺底物的N-脱氢反应 (N-dehydrogenation)方法学，则成为酰基烯胺化合物构建中，最为直接的反应策略 (Scheme 1A)。例如，Gevorgyan课题组^[3]报道采用光诱导条件下，通过钯催化的预官能团化的2-碘苯甲酰胺 (prefunctionalized 2-iodobenzamides)底物的脱氢策略，完成一系列酰基烯胺分子的构建。同时，Morandi课题组^[4]发现，在钌催化条件下，同样能够实现预官能团化2-碘苯甲酰胺的脱氢过程。并且，同样有文献^[5]报道通过电化学氧化策略进行的N-脱氢反应。其中，酰胺底物大多为环酰胺，在反应过程中转化为半缩醛胺甲醚 (hemiaminal methyl ether)，并通过酸性条件下的进一步水解，获得相应的酰基烯胺产物^[6]。此外，通过光媒介以及二氧化钛与铜(II)盐存在的条件下，N-乙酰基吡咯烷的一步氧化策略更加具有吸引力^[7]。然而，产物仅能够通过波谱分析检测出，并未进行分离 (Scheme 1A)。此外，设计一种无需将底物进行预官能团化处理，并能够有效兼容N-环状以及非环酰胺底物的反应策略，仍然具有较大的挑战。近年来，亲电酰胺活化 (electrophilic amide activation)策略^[8]由于能够有效地解决酰胺底物亲电性较差的问题而备受关注。尤其采用三氟甲磺酸酐与相应吡啶碱的结合，能够有效地实现羰基位置以及羰基的α-官能团化 (Scheme 1B) ^[9]。然而，对于酰胺底物的N-官能化，目前尚未有相关的文献报道。基于上述研究背景，作者设想，能否通过亚胺三氟甲磺酸盐 (iminium triflate)中间体 I的形成，顺利实现酰胺类化合物N-脱氢反应过程，进而完成酰基烯胺分子的构建。同时，作者进一步设想通过亚胺三氟甲磺酸盐中间体 I的形成，能够使氮原子的α-H酸性增强，进而促进后续去质子化过程 (采用较强的非亲核碱 (nonnucleophilic base))的有效进行。基于上述设想，作者成功设计出一种通过亲电酰胺活化的方式，将各类酰胺化合物转化为酰基烯胺分子的方法学策略。

首先，作者采用1a作为模型底物，进行了相关脱氢反应条件的优化筛选 (Table 1)。最终确定最佳的反应条件为：采用4.8 eq. LiHMDS与2.4eq. 三氟甲磺酸酐 (Tf₂O)结合，乙醚作为反应溶剂，反应温度为-94 ^oC，进而获得89%收率的酰基烯胺产物2a。

在上述最佳反应条件下，作者首先对相应N-烷基酰胺底物的应用范围进行考察 (Scheme 2)。研究发现，具有不同环尺寸的酰胺 (2a–2c)、杂原子取代的酰胺 (2d)、双环酰胺 (2e)以及吗啉与哌嗪衍生的酰胺 (2f与2g)，均能够顺利地参与上述反应。同时，实验过程中作者发现，非环酰胺同样能够与上述反应体系良好地兼容，并获得E-酰基烯胺2h–2j。此外，作者发现，对于非对称酰胺底物，反应优先选择N-取代基中立体位阻较小的位置进行相应的N-脱氢反应，并获得产物2k–2o。对于同时带有乙基与丁基取代的酰胺底物，采用上述反应条件，同样能够获得中等程度的区域选择性 (2p)。值得注意的是，这一策略同样能够成功应用于药物相关分子的后期修饰，例如2q与2r。

 

之后，作者对相应苯甲酰胺衍生物的底物适用范围进行考察 (Scheme 3)。研究发现，芳环中具有较大立体位阻基团取代的苯甲酰胺底物，均能够顺利参与上述反应，并获得相应目标产物4a与4b。对于芳环中无取代基存在的苯甲酰胺底物，则获得较低收率的产物4c与4d。同时，研究发现，对于芳环中不同位置带有甲基 (4e，4f)取代的苯甲酰胺底物，在邻位取代时，反应收率最高。而芳环中不同位置带有甲氧基 (4g–4i)取代的苯甲酰胺底物，则在对位取代时，反应收率最高。其次，芳环中带有其它富电子基团 (4j–4l)以及卤素基团 (4m–4o)取代的芳甲酰胺底物，同样能够有效地完成相应的N-脱氢反应。同时，上述的N-脱氢反应，具有良好的官能团兼容性。然而，噻吩甲酰胺与呋喃甲酰胺 (3s与3t)却无法与上述反应条件良好地兼容。值得注意的是，上述脱氢策略能够成功应用于二茂铁衍生的酰基烯胺 (4u)以及部分药物分子 (4v)的合成。

 

为了进一步阐明上述反应的合成应用价值，接下来，作者进行一系列相关的目标产物官能团化实验 (Scheme 4)。首先，作者发现，酰基烯胺产物能够较为容易地参与IEDA (inverse electron-demand Diels-Alder reaction) 与 [2+2] 环加成反应过程，并分别获得相应产物5a–5b以及5c。并且，酰基烯胺产物同样能够有效地进行相关的开环过程，并获得相应开环产物 5d与5e。此外，研究发现，在酸性条件下，酰基烯胺产物能够较好地完成Nazarov环化过程，并获得良好收率的三环内酰胺分子 5f。最后，在铜催化条件下，能够较为容易地完成酰基烯胺产物的β-芳基化反应，并获得中等收率的芳基化产物 5g。

最后，作者对反应机理进行深入研究 (Scheme 5)。首先，作者发现，采用富含¹⁸O的酰胺 (¹⁸O-enriched amide)底物 6a，在THF溶剂中，-78 ℃下进行反应，能够获得酰基烯胺化合物 6b，并且，¹⁸O标记未发生改变。这一结果表明反应机理中涉及亲电酰胺活化过程。同时，作者进一步发现，采用氘代底物 6c与6f在标准条件下进行反应时，环状底物 6c的KIE值 (6d:6e)为4.8，非环状底物6f的KIE值 (6g:6h)为34.2。上述事实表明，决速率步骤中涉及N-α–H的攫取。接下来，作者观察到，在提升反应温度 (-41℃)时，6f的KIE值降为13.2。此外，通过1a反应时，相关反应混合物的¹⁹F-NMR分析，能够检测出三氟甲磺酸盐 (7)的存在。并且，通过HRMS，能够进一步检测出化合物 8 (参阅SI) 的存在。更为重要的是，通过氘代实验 (deuteration experiment)表明，通过碱并无法直接攫取相应的的N-α–氢，由此能够排除去质子化-三氟甲磺酰化机理 (deprotonation/triflation mechanism, 参阅SI)。基于上述的实验观察，作者提出一种可能的反应机理。首先，酰胺底物通过Tf₂O的活化，形成亚胺三氟甲磺酸盐，之后，通过LiHMDS对亚胺三氟甲磺酸盐中α-氢的去质子化/消除过程，移除三氟甲磺酸阴离子7，形成中间体10或11。最后，10或11经历进一步的消除过程，最终获得酰基烯胺产物。

总结

Vienna大学N. Maulide课题组报道一种采用LiHMDS与Tf₂O体系，成功实现一系列酰胺化合物N-脱氢反应，进而完成各类酰基烯胺分子的构建。值得注意的是，这一策略为构建N-环状与非环酰基烯胺分子的首例较为通用的一步合成路线。同时，反应过程中，无需进行底物的预官能化步骤。此外，通过该方法学在药物相关的分子后期修饰、酰基烯胺衍生物的环加成以及开环反应等方面的应用研究，进一步阐明该策略具有良好的合成应用价值。

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