研究论文介绍

钯催化配体控制实现炔醇的羰基化反应合成α-亚甲基-β-内酯

本文作者:杉杉

导读

近日,德国莱布尼茨研究所Beller Matthias教授课题组在德国应化杂志(Angewandte Chemie-International Edition)发表论文,首次提出在Pd催化下,实现炔醇的区域选择性羰基化反应。该方法的关键之处在于,使用Pd(MeCN)2Cl2作为催化剂,同时以N-芳基咪唑(L11)作为膦配体。通过上述方案,可合成中等至良好收率以及高区域和非对映选择性的各类α-亚甲基-β-内酯衍生物。此外,通过对相关生物活性分子的修饰,进一步证明了该方法的实用性。

Ligand-controlled Palladium-catalyzed Carbonylation of Alkynols:Highly Selective Synthesis of α-Methylene-β-lactones

Yao Ge, Fei Ye, Jiawang Liu, Ji Yang, Anke Spannenberg, Haijun Jiao, Ralf Jackstell, and Matthias Beller*

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI: 10.1002/anie.202006550

正文

α-亚甲基-β-内酯广泛存在于各类天然化合物和生物活性分子中,如AF已在医学中得到了相关的应用(Scheme 1)。除此之外,此类化合物在材料科学领域也具有重要的研究价值。如通过开环聚合反应,可制备分子量可控制且多分散性窄的共聚物。在有机化学中,四元环很容易通过酰基C-O或烷基C-O键的断裂后与各种亲核试剂发生开环反应。除了β-内酯中羰基和氧杂环丁烷碳原子以外,在亚甲基碳原子上的亲核基团也可进行Michael加成反应。值得注意的是,α,β-不饱和羰基部分有望作为[4+2]环加成的杂二烯体,并且α-亚甲基-β-内酯可在热解时发生脱羧形成烯丙基化合物。

鉴于α-亚甲基-β-内酯在有机合成中的重要价值,因此,许多课题组对其合成的方法进行了研究,如乙烯酮的[2+2]环加成、β-羟基羧酸或其衍生物的内酯化等。最近,也报道了通过铑或钯催化实现炔醇的羰基化反应(Scheme 2a-2b)。值得注意的是,由于双键亚甲基具有高反应性,从而导致α-亚甲基-β-内酯很少被成功合成。据文献报道,仅有一例通过钯催化实现1-甲基-2-丁炔-1-醇羰基化反应的例子,以5%的收率获得4,4-二甲基-3-亚甲基氧杂环丁烷-2-酮,而酯聚合作为主要产物(Scheme 2c)。尽管存在这些问题,作者认为可对催化剂进行相关的改进,从而使炔丙醇作为环羰基化反应最直接、高效的底物。基于对羰基化反应的研究,在此,德国莱布尼茨研究所Beller Matthias教授课题组报道了第一个通过Pd催化实现炔丙醇的羰基化反应,获得一系列α-亚甲基-β-内酯衍生物(Scheme 2d)。

首先,作者以1-乙炔基-1-环己醇(1a)作为模型底物,进行了相关羰基化反应配体的筛选(Figure 1)。通过相关配体的筛选和优化后,作者发现当以1-(2,6-二异丙基苯基)-1H-咪唑基膦(L11)作为配体时,可获得56%收率和98/2的区域选择性的产物2a。紧接着,为了进一步提高收率,作者分别对溶剂、催化剂、温度、压力等参数进行优化。优化结果表明,当以1mol%Pd(MeCN)2Cl2作为催化剂,金属/配体比为1:6,甲基叔丁基醚(MTBE)为溶剂时,可在CO(40 bar)中于100℃反应,即可获得高收率(98%)和高区域选择性(98/2)的产物2a

在获得上述最佳反应条件后,作者开始对炔醇底物1进行了扩展(Table 1)。反应结果表明,在环己基的3或4位上具有不同取代基(如二甲基、苯基、缩酮)的炔醇,均以60-97%收率获得相应的产物2a2e(dr>20/1)。同时,2a的克级反应也能够顺利进行。含有杂原子(氧、硫、氮)的底物以及五元环底物,同样适用于该体系,获得相应的产物2f2j。此外,使用1-乙炔基环十二烷-1-醇1k作为底物时,使用L10(代替L11)可获得更高收率的2k。而带有不同烷基和苄基的非环状炔醇也能够平稳地反应,以38-90%的收率获得所需产物212r。当α-单烷基取代的丙炔醇1s作为底物时,仅获得38%收率的2s。同样,α-单芳基取代的炔醇1t可增加催化剂的负载量后,获得58%收率的2t。有趣的是,使用对二炔二醇1u时,可获得二羰基化产物2u

为了进一步证明该方法的实用性,作者对一些生物活性分子和天然产物进行了相关的后期修饰(Table 2)。如托品酮衍生物、甾体类衍生物等,均可将α-亚甲基-β-内酯引入骨架中,从而获得相应的衍生化产物2v-2z2aa2af

此外,作者也对α-亚甲基-β-内酯产物进行了相关的衍生化(Scheme 3)。首先,以2b作为起始原料,以Pd(OAc)2作为催化剂,可与苄胺发生开环反应,合成β-羟基酰胺4。而使用Grubbs II催化剂时,可获得α-亚烷基-β-内酯5Z/E>20/1)。而在Rh催化下,可与苯硼酸发生共轭加成,获得产物6。同样,在碱性条件下,与苯硫酚也可进行亲核共轭加成,获得α-(硫代甲基)-β-内酯7。此外,可使用Lawesson试剂,合成α-亚甲基-β-S-硫代内酯8,为构建新型硫杂环提供了可能。

为了进一步了解反应的机理,作者进行了相关的对照实验(Scheme 4,b)。当以炔丙醇1a作为底物时,在标准反应条件下使用Pd(dba)2作为催化剂时,未发现产物2a的生成。然而,在反应体系中加入2mol%的盐酸时,可获得98%收率的产物2a。此外,根据对烷氧羰基化反应的研究以及Cole-Hamilton、Drent和Sparkes的机理研究,该反应很可能涉及催化活性氢化钯中间体的机理(Scheme 4,a)。首先,Pd(MeCN)2Cl2与膦配体结合生成活性氢化钯I。随后,炔醇与活性氢化钯I配位,再经迁移插入,从而获得相应的烯基-Pd配合物II。紧接着,CO的插入,形成酰基配合物III。最后,羟基对酰基羰基进行分子内的亲核进攻,从而获得目标产物。同时,也实现[Pd-H]+的再生。

总结

德国莱布尼茨研究所Beller Matthias教授课题组首次以Pd(MeCN)2Cl2作为催化剂,N-芳基咪唑(L11)作为膦配体,实现炔醇的选择性羰基化反应,从而获得具有价值的α-亚甲基-β-内酯衍生物,收率高达98%,并具有高区域选择性和非对映选择性(Z/E>20/1)。同时,对于相关生物活性分子和天然产物的后期修饰以及α-亚甲基-β-内酯化合物的衍生化,进一步证明了该方法的实用性。

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