作者 彬彬

导读

含砜官能团的结构在制药、有机光电导材料等领域具有广泛应用，硫化物与强氧化剂氧化是制备砜的主要方法，但存在官能团兼容性低的弊端。近日，华东师范大学姜雪峰课题组在Angew发表论文，提出了一种无机盐（Na₂S₂O₅）参与的多组分还原性交叉偶联，直接构建砜的骨架。该方案具有宽泛的底物范围，分子内（间）的还原性交叉偶联都可实现，同时可合成五至十二元环砜。此外，天然生物分子，如类固醇、糖和氨基酸等，均体现良好的兼容性。四种临床应用的药物分子也通过此方案合成。机理研究表明，烷基和磺酰基均作为转化的中间体。文章链接 DOI：10.1002/anie.201911449

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

砜广泛存在于现代药物分子中，具有平衡和控制药物的代谢和生物转化速率的功能，一些含砜的临床应用药物很常见（Scheme 1）。常规上，砜是通过硫化物与强氧化剂氧化制备获得，但官能团相容性低。

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而将二氧化硫引入有机骨架来构建砜的策略引起了人们的极大兴趣，由于其原子和氧化经济性。在过去的几十年，不同卤化物（没有预先形成的有机金属试剂）直接还原性交叉偶联已经进行了广泛的研究（图-1）。我们设想可以活化二氧化硫上的孤对电子生成双自由基，随后与两个不同的亲电子分子偶联，从而合成砜的骨架（图-2）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同时实现选择性的交叉偶联以及二氧化硫的活化极具挑战性，最近，华东师范大学姜雪峰课题组发现，偏亚硫酸氢钠（Na₂S₂O₅）可用于引入高价硫，尤其是在多组分串联过程中。当二氧化硫p轨道上有孤对电子被激发时，电子转移到d轨道。基于无机硫到有机硫化物转化的总结，作者报道了钯催化下，芳基卤化物、烷基卤化物和焦亚硫酸钠三组分还原性交叉偶联构建砜的骨架（Scheme 2）。

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首先，作者开始对反应条件进行了筛选，以Na₂S₂O₅、4-碘甲苯和正丁基溴化物作为模型底物（Table 1）。主要通过筛选催化剂、配体和还原剂。首先测试了多种镍和钴催化剂，因为它们在还原交叉偶联中具有较高的催化活性，但收率极低（entries 2-5）。而使用钯催化剂时，收率大幅增加，高达73%（entries 6-8）。而对配体的筛选中，作者发现dppf配体收率明显高于其它配体（entries 9-10）。由于还原剂也作为重要的因素，作者筛选了几种常见的还原剂(entries 11-14)，如Fe、Mn、Zn、Sn等，欣慰的是，Sn作为还原剂可获得96％收率的3a。

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随后，作者对底物进行了大量的扩展（Scheme 3）。芳基卤、烷基卤均可以获得较高收率的产品，同时也可合成多种环状砜的衍生物。

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为了强调该方法的适用性，作者继续将此方法用于一些生物分子的合成。如从相应的芳基与烷基卤化物前体，可以获得高收率的雌酮（3bb），冰片（3bc）和来那度胺（3bd）衍生物。果糖、葡萄糖等糖类衍生物，也能够获得相应的砜衍生物（3be和3bf）。氨基酸（L-苯丙氨酸和L-亮氨酸）同样可以实现偶联。而通过后期修饰， L-苯丙氨酸和L-缬氨酸可以和胆固醇经还原交叉偶联反应（3bk和3bl）。

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此外，该方案在合成含砜药物分子也具有重要的价值。如抗精神病药氨磺必利（4a），若对其后期修饰，可获得多种氨磺必利衍生物（4b和4c）。抗关节炎药罗非考昔（4d），小分子促卵磷脂调节剂Ezutromid（4e）和抗癌药物维莫德吉（4f）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，通过文献的总结以及相关的对照实验（见原始文献），作者提出了一种可能的反应机理。首先，卤代烷2a和锡之间通过单电子转移形成烷基自由基中间体9，中间体9与偏亚硫酸氢钠反应获得磺酰基中间体10，紧接着被锡还原成磺酰基阴离子11。芳基卤化物经氧化加成形成中间体12再与中间体11反应，形成中间体13，再经还原消除得到所需产物3，同时实现钯催化剂再生。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

华东师范大学姜雪峰课题组报道了，烷基卤、芳基卤和Na₂S₂O₅通过还原交叉偶联构建多种砜的骨架。具有宽泛的底物范围，不仅仅能够实现分子间（内）交叉偶联，同时可以与多种生物分子进行反应，如类固醇、糖和氨基酸等，更为重要的是，四个含砜的药物分子通过此方案成功合成。

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