研究论文介绍

上海有机所刘元红研究员课题组Angew:铜催化实现芳基乙烯与喹啉N-氧化物的邻位官能团化反应

本文作者:杉杉

导读

近日,上海有机所刘元红研究员课题组在德国应化杂志(Angewandte Chemie-International Edition)上发表论文,报道了在铜催化下频哪醇乙硼烷(B2pin2)参与,苯醌和KOtBu作为第二步反应的关键添加剂,实现了喹啉N-氧化物与苯乙烯的区域选择性C-H烯基化和硼烷基化反应,获得多种C2-官能团化喹啉衍生物。同时,此外,苯乙烯基与L-Cu-Bpin配合物形成的烷基铜中间体,以及与喹啉N-氧化物中的亚胺离子发生亲核进攻的是实现该反应的关键步骤。

Copper-Catalyzed ortho-Functionalization of Quinoline N-Oxideswith Vinyl Arenes

Hui Hu, Xiaoping Hu, Yuanhong Liu*

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI: 10.1002/anie.202007699

正文

喹啉及喹啉衍生物广泛存在于药物、农业化学和工业化学中,同时其也是有机化学中的重要骨架之一。而C2-取代的喹啉衍生物就是众多喹啉及喹啉衍生物中典型的代表,其具有多种生物活性,如CysLT1拮抗剂、抗菌活性、抗疟疾活性、P-选择素抑制剂(用于治疗动脉粥样硬化和深静脉血栓形成)等(Figure 1)。因此,在此领域引起了众多科学假的兴趣以及开发多种方法用于C2-取代喹啉的合成。

近年来,吡啶或喹啉N-氧化物(作为N-活化的吡啶),已成为在N-杂环C2-位上引入官能团的理想且通用的合成中间体。目前,以吡啶或喹啉N-氧化物为底物,已开发出多种脱氧或非脱氧的方法,如芳基化、烷基化、自由基反应、1,3-偶极环加成、过渡金属催化的C-H键官能团化等。虽然此类反应已取得很大的进展,但是对于不饱和π-体系(如烯烃)的N-氧化物的区域选择性C-C键形成反应却很少被研究。如Chang课题组报道了,通过Pd催化实现缺电子烯烃与吡啶N-氧化物的C-H官能化,随后再与PCl3反应除去N-氧化物活化剂。Cui和Wu课题组,在无外部氧化剂的条件下,实现了喹啉N-氧化物的C2-乙烯基化反应。然而上述方法只能获得线性烯烃(Scheme 1a)。最近,Ge课题组报道了通过手性Cu-H物种,实现了喹啉N-氧化物的不对称烷基化反应(Scheme 1b)。因此,通过C、N或O亲电试剂捕获Csp3-Cu中间体,实现烯烃的1,2-双官能团化反应受到了广泛的关注。同时,该方法可以同时引入硼酸酯基团和其他官能团。然而,对于使用杂芳基N-氧化物作为亲电试剂的催化硼烷基化反应尚未报道,可能存在以下挑战:(1)由于Csp3-Cu键的不稳定性,用碳亲电试剂直接捕获烷基铜中间体更加困难(大多数研究集中在使用烷基卤或酰基卤或卤化物作为亲电试剂);(2)所得的脱氧杂环可与金属配位引起催化剂失活;(3)碱性条件下喹啉N-氧化物的二聚化或乙硼烷试剂还原N-O键之类的副反应可能与主要反应存在竞争。在此,上海有机所刘元红研究员课题组报道第一例铜催化,使用乙硼烷和碱,实现喹啉N-氧化物与烯烃的C2-官能化反应。值得注意的是,该法使用额外的添加剂对于获得所需产品至关重要,并可选择地获得1,1′-二取代的烯烃或硼化产物(Scheme 1c)。

随后,作者以苯乙烯(1a),B2pin2和喹啉N-氧化物(2a)作为模型底物进行了相关条件的优化(Table 1)。但对铜催化剂、配体、碱、二硼试剂和添加剂的筛选中,并没有形成所需的硼化产物。有趣的是,在某些情况下,检测到痕量的烯基化产物3a。同时,反应完成后,若将反应混合物暴露于空气中12h,可以提高3a的收率。因此,作者推测氧气可能作为3a形成所需的氧化剂。令人兴奋的是,在反应完成后添加1,4-苯醌时,可以在0.5h内迅速地形成3a。考虑到这一点,作者通过在反应结束时添加苯醌再次筛选了反应条件。通过大量的筛选之后,当以CuCl作为催化剂,Xantphos作为配体,KOtBu作为碱时,可获得71%的产物3a

在获得上述最佳反应条件后,作者开始对底物进行了扩展(Scheme 2)。当苯乙烯的芳基环对位带有供电子基团(-Me,-OMe)或吸电子基团(-F,-CN,-CO2Me)时,均可获得35-63%收率的产物3b3f。通常,富电子的烯烃比缺电子烯烃具有更高的收率,可能是由于形成了更多的亲核烷基铜中间体。同时,当使用8-甲基喹啉N-氧化物2b作为亲电试剂时,产物的收率可大大提高,这可能是由于减少了副反应(如脱氧等)所致。而电中性苯乙烯以90%的收率获得产物3g。此外,在芳环上带有各种官能团的烯烃(如piBu,p-F,p-CN和p-CO2Me等)也是有效的底物,获得62-78%收率的3h3m。此外,芳基环上的Cl、Me、萘基取代,均可获得相应的产物3n3q

紧接着,作者也对喹啉N-氧化物底物范围进行了扩展。当在C-4或C-7位具有-CH3或-OMe基时,均以中等收率获得所需产物3t3v。5-Cl、4,7-C2或8-Br取代的喹啉N-氧化物,也可以40-68%的收率获得目标产物3w3y。然而,使用烷基烯烃、吡啶N-氧化物或2-苯基吡啶N-氧化物作为底物时,无法获得所需的产物。

受上述结果的启发,作者设想,是否可以通过使用不同添加剂,以脱氧的方式形成所需的硼化产物(Scheme 3)。随后,作者开始对不同的碱进行了筛选(如NaHCO3,Na2CO3,K3PO4,KOtBu等),其中KOtBu作为最佳的碱。因此,作者以苯乙烯1a和8-甲基喹啉N-氧化物2b为底物,在第二步添加KOtBu并在80 ℃搅拌3 h后,以80%NMR收率形成预期的硼烷4a(分离产率为60%)。由于某些含硼烷的产物在色谱柱分离后可能不稳定,因此大多数产物4的NMR收率都得到了保证。芳基环上的供电子基团(如-Me、iBu和-OMe)、卤素(如-F和-Cl)、2-甲基苯乙烯、3,5-(MeO)2-取代的苯乙烯、乙烯基萘时,均可获得产物4b-4k。由于在喹啉N-氧化物不带有取代基或在其他位置(如C-4或C-7)带有取代基的情况下,硼烷产物在通过硅胶柱色谱纯化时不稳定,因此,作者将其用NaBO3·4H2O氧化为醇进行分离(5l5o)。当使用5-Cl-喹啉N-氧化物时,以40%的收率获得去硼化的产物6。此外,8-溴喹啉N-氧化物与苯乙烯充分反应,以44%的收率得到4q,并未形成脱硼产物4q’

为了进一步证明反应的实用性,作者对产物4a进行了后期的修饰(Scheme 4)。当使用乙烯基格氏试剂可进行乙烯基化,获得73%收率的产物7。而在Pd催化下,可实现与芳基溴的交叉偶联获得芳基化产物8。若在正丁基锂存在下与ClCH2Br反应,可获得硼烷产物9

为了阐明反应机理,作者进行了相关的对照实验(Scheme 5)。首先,在标准条件下,与喹啉反应并未获得3a,表明该反应需要喹啉N-氧化物(1)。当在第一步反应之后,向反应混合物中添加自由基抑制剂TEMPO,3g收率降低,说明涉及自由基机理(2)。分离出的硼烷4a在标准条件下与苯醌或KOtBu反应,并不能转化为3g,表明硼烷4a不是烯烃3g的中间体(3-4)。

基于前人的工作以及上述的对照实验,作者提出了可能的反应机理(Scheme 6)。首先,烷氧基铜配合物10与B2pin2反应,形成L-Cu-Bpin中间体1111与烯烃1a的区域选择性加成,形成烷基铜中间体12。随后,喹啉N-氧化物2b中的亚胺离子与12发生亲核进攻,形成中间体13(该中间体可与B2pin2反应获得中间体14,并再生L-Cu-Bpin配合物11)。最后,中间体14芳构化后,用KOtBu消除BpinOH,得到4a。若在苯醌存在下,则获得3g。对于143g的详细机制尚不清楚。

总结

上海有机所刘元红研究员课题组开发了一种新型铜催化体系,苯醌和KOtBu作为第二步关键的添加剂,实现喹啉N-氧化物的区域选择性C-H烯基化和硼烷基化反应,获得了多种C2-官能团化喹啉衍生物。此外,苯乙烯基与L-Cu-Bpin配合物形成的烷基铜中间体,以及与喹啉N-氧化物中的亚胺离子发生亲核进攻的是实现该反应的关键步骤。

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