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Nature Chemistry 评论:更难、更快、更好!化学家在学术和工业的跨界

本文作者:芃洋雪

不可否认,基础学术研究和实际工业应用存在着鸿沟,如何架起联系纯学术研究和真实世界应用的桥梁, 实现学术界和工业界的合作,增强科学家们的沟通呢?对此,来着默克Merck工艺开发部的Danielle Schultz 和Louis-Charles Campeau在Nature Chemistry发表了评论文章,以他们与学术界的合作为例,为化学家指出了一个方向。

Harder, better, faster

Danielle Schultz and Louis-Charles Campeau

Nature Chemistry, 2020, DOI: 10.1038/s41557-020-0510-8

现在,药物研发面临的挑战越来越多,诸如经费有限、可持续性、生物学靶标的确认、更好的药物分子设计等问题变得更加复杂。虽然新药层出不穷,也不乏颠覆性创新疗法,但仍有很多疾病未被攻克,如衰老、免疫性疾病、抗生素和抗病毒药物的抗性、代谢性疾病等,增加了社会负担。

在化学制药领域,很多合成有机化学家转行为药物化学家,从事诸如新分子设计、候选药物的规模放大、更稳健的工业化生产工艺等工作,每一项都是挑战。然而,研发经费与日俱增,监管更加严格,疑难杂症的靶标新发现,以及药企定价受到限制,都要求企业上市新药要快、快、快!!

图1 药物的开发历程

而要达到这个目标,需要尽早开发、利用新技术、做到人无我有。20世纪的贝尔实验室重新定义了创新,发明了太阳能电池、激光、手机、数字通信,这都是前所未有的新发明。贝尔实验室成功的秘诀是建立了信任机制,使化学家、数学家和物理学家可以在数年时间内专注于纯粹科学研究,却使贝尔实验室垄断了这个领域。

硅谷是另一个版本的贝尔实验室,建立了紧密的学术-工业生态系统。现在的问题是,医药工业能不能也成立这样的联盟呢?撬动所有医药界化学家的聪明才智,促进人类健康。这就需要架起学术和工业界的桥梁。2020年Nature发表了《2020年关注的技术》一文,却并没有包括工业界,这促使作者写了这篇评论。工业界的需求并没有被重视。怎么跨界才能将学术和工业联系起来?

工业界关注的是应用,而不是基础研究和创新。在药企中,特别是有机合成化学家应用新发现的速率很慢,仅有几个案例实现了飞跃式突破,如Buchwald–Hartwig反应,无论是在药物发现和合成工艺研究中,都有广泛应用。除此之外,工业化学家更倾向于成熟的反应,这也减缓了设计-制备-测试环的循环速率,更极端点,这也限制了分子设计的创新性。

Suzuki–Miyaura在药物发现中可谓无所不在,可不考虑可持续性,但工艺化学家眼中,这个反应费用昂贵并产生很多废弃物。有机化学家也深知新反应不可能是万能的,可以满足所有的合成要求。

在药物研发中,药物化学家越早采用或应用前沿,越有利于两者的融合。但将理论应用到实践中主要有两个问题:(1)传统的工业化学家不乐意甚至懒于接受新反应或新方法;(2)学术界太理想化,在象牙塔中只为创新而创新,不考虑真实需求,不够务实。

图2 学术研究的象牙塔

其实药物/学术联盟在30年前已经开始逐步发展,两个世界互生互惠。如实习生制度,设立人才通道。另一方面,预览期刊或者参加学术机构,也是工业界参与到学术界的好方法。工业界也可申请拨款,可以用于开发新的研究领域,然而这是被动互动,仅有几个显著填补了基础研究和实际应用的隔阂。还有种方式是学生、博后、PI和其它工业界合作者共同参与项目,这显著促进了两个领域的融合。学术研究走出象牙塔,工业界乐于采用新技术。例如光催化领域从2010年起发表了大量的学术论文,特别是药物化学研究领域,在默克就有很多反步反应步骤采用光催化方法,如图3所示,在过去7年增长了2225%,用于构建化学键。化学家也倾向于采用sp3活化进行药物设计。

图3. 默克采用的光氧化还原催化剂

在过去5年,大型药企如默克Merck、礼来Lilly、辉瑞Pfizer、百事美施贵宝BMS、阿斯利康AstraZeneca,葛兰素史克GSK等纷纷和学术界的大牛合作,有超过30篇学术论文发表。世界顶级化学家如MacMillan、Stephenson、Nicewicz、Knowles、Gouverneur、Rovis和Doyle等和企业合作,进行各种反应或反应器设计。如在过渡态金属的催化下,光化学反应可方便的产生烷基自由基,利于sp3中心的碳原子引入药效团,像三氟甲基化反应。

如何加快基础理论到实际应用的步伐,根据默克的经验,大部分真正的创新来源于合作,工业界提出实际工作遇到的困难,观点或关注点,诱导学术界研发。只有广泛、深入的合作,才会产生突破性的创新。以及讨论学术界关注的化学能否被应用或接受,这个根本性问题。在共同合作的同时,也注重申请专利保护。因此作者有信心促进两届的合作,将来研制出新的药物。

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