作者：石油醚

导读：

近日，中国海洋大学的徐涛教授团队在J. Am. Chem. Soc.上，以 “Enantioselective Total Syntheses of (−)-Caulamidine D and (−)-Isocaulamidine D and Their Absolute Configuration Reassignment” 为题，首次报道了天然产物 (−)-caulamidine D和 (−)-isocaulamidine D的对映选择性全合成，并通过x射线晶体学明确地阐明了它们的绝对构型。其中，关键步骤主要包括:不对称Meerwein-Eschenmoser-Claisen重排来构建具有挑战性的C10, C23连续立体中心(Meerwein–Eschenmoser–Claisen rearrangement); 6-exo-dig/6-exo-tet胺/腈环化反应(6-exo-dig/6-exo-tet amine/nitrile cyclization reaction.)。

“Enantioselective Total Syntheses of (−)-Caulamidine D and (−)-Isocaulamidine D and Their Absolute Configuration Reassignment

Haiyong Yu, Junhao Zhang, Dongxu Ma, Xiaotong Li, and Tao Xu* J. Am. Chem. Soc., 2023, ASAP. doi: 10.1021/jacs.3c08714 ”

正文：

天然产物卤化吲哚类生物碱Caulamidines B–D (1, 3, 5)和isocaulamidines B–D (2, 4, 6)是由美国科学家Gustafson及其同事从海鞘Polyandrocarpa sp.的提取物中分离获得 (Figure 1A)^[1]，并可作为潜在的抗疟原虫药物先导物。近日，徐涛教授以16步最长线性步骤首次首次报道了天然产物 (−)-caulamidine D (5)和(−)-isocaulamidine D (6)的对映选择性全合成，并通过x射线晶体学明确地阐明了它们的绝对构型，并发表于J. Am. Chem. Soc上。

首先，天然产物(−)-caulamidine D (5)和(−)-isocaulamidine D (6)均含有六氢-2,6-naphthyridine以及二氢吲哚衍生的四氢喹啉相互稠合的并环系统^[2-3]、C10和C23具有邻近的季碳立体中心、C11处手性氯原子和C18位溴原子。基于上述骨架的，作者对天然产物天然产物(−)-caulamidine D (5)和(−)-isocaulamidine D (6)进行了相关的逆合成分析(Figure 2 )，即受保护的吲哚乙醇衍生物 (10) 和烯丙醇(11)通过Meerwein-Eschenmoser-Claisen重排获得邻位具有立体中心的砌块(9)，砌块(9)发生苄基化和亲电氯化完成关键中间体(8)构建。最后通过亲电氯化来引入C11氯原子以及6-exo-dig/6-exo-tet胺/腈环化反应构建D-E-F环完成最终的全合成。

首先，该小组以Meerwein-Eschenmoser-Claisen重排构建邻位具有立体中心的反应条件进行探索^[4]，并确定了用于全合成的最佳反应条件(entry 4)，如Scheme 1所示。该反应的具体过程是碱性条件下(DABCO)被N -氯琥珀酰亚胺(NCS)活化，生成中间体I；随后，用甲磺酸(MsOH)质子化使得中间体I的亲电性增加。烯丙醇与I偶联，生成吲哚醚II。所需的MECR通过椅氏过渡态TS-II发生串联反应，生成立体化学的产物9。

其次，该小组对6-exo-dig/6-exo-tet胺/腈环化反应反应条件做了筛选，如Table 1，并确定了反应的最佳条件(Entry 6)

随后，该小组完成了(−)-caulamidine D (5)和(−)-isocaulamidine D (6)的对映选择性全合成路线设计，如Scheme 2，并通过x射线晶体学明确地阐明了它们的绝对构型。

最后，作者通过 NMR与报道的数据进行比较时发现，二者并不匹配。对 Gustafson的分离/纯化程序的研究表明^[1]，其分离获得了(−)-caulamidine D和(−)-isocaulamidine D的三氟乙酸盐，并非天然产物本身。用TFA对的−)-isocaulamidine D的滴定实验表明，当TFA被添加到6的CD₃OD溶液中时，观察到明显的信号偏移，如 C11和C22质子。值得注意的是，当加入0.7μL TFA时，¹H和¹³C NMR数据都与报道的NMR数据非常一致(Scheme 3)。

总结，徐涛教授以16步最长线性步骤首次首次报道了天然产物 (−)-caulamidine D (5)和(−)-isocaulamidine D (6)的对映选择性全合成，并通过x射线晶体学明确地阐明了它们的绝对构型。关键步骤主要包括:不对称Meerwein-Eschenmoser-Claisen重排来构建具有挑战性的C10, C23连续立体中心(Meerwein–Eschenmoser–Claisen rearrangement); 6-exo-dig/6-exo-tet胺/腈环化反应(6-exo-dig/6-exo-tet amine/nitrile cyclization reaction.)。

参考文献：

• [1] X. Tian, D. Wang, W. Jiang, H. R. Bokesch, B. A. P. Wilson, B. R. O’Keefe, K. R. Gustafson, J. Nat. Prod. 2023, 86, 1855. doi:10.1021/acs.jnatprod.3c00393.
• [2] M. Wang, M. Feng, B. Tang, X. Jiang, Tetrahedron Lett. 2014, 55, 7147. doi:10.1016/j.tetlet.2014.10.152.
• [3] A. Steven, L. E. Overman, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5488. doi: 10.1002/anie.200700612.
• [4] H. Yu, Y. Zong, T. Xu, Chem. Sci. 2020, 11, 656. doi: 10.1039/C9SC05252F.
• [5] Z.-H. Yan, H. Tian, D.-D. Zhao, H.-A. Jin, W.-S. Tian, Chin. Chem. Lett. 2016, 27, 96. doi: 10.1016/j.cclet.2015.11.004.

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