萜类复杂天然产物的全合成・探寻化学结构与反应性的奥秘 —刘波教授

華人化学家

萜类复杂天然产物的全合成・探寻化学结构与反应性的奥秘 —刘波教授

本文作者:石油醚

萜类化合物(Terpenoids)是含多个异戊二烯单元的天然产物及其类似物的总称。萜类天然产物除以萜烯的形式存在之外，还以各种含氧衍生物形式存在，如醇、醛、羧酸、酮、酯类等，并且其在自然界中分布广泛,种类繁多,估计有1万种以上,是天然产物中最多的一类。此外，萜类化合物在植物的生命活动中扮演着重要的角色，其中很多是植物化感作用的关键物质，并广泛应用于农业、工业、医药生产等领域。近年来，随着研究深入，科学家发现萜类化合物(尤其是高等植物含有的萜类)在生态系统中发挥的作用越来越突出，遂引起人们的极大关注。本期专访嘉宾刘波教授就是其中之一，其研究兴趣是以萜类为主的多环复杂天然产物为合成目标，借助仿生合成策略，注重结合串联反应和一锅多组分反应，开展目标分子的高效全合成，以及相关合成方法学、生物活性及其生源假说方面的研究工作。很荣幸可以邀请四川大学的刘波教授，带我们走进萜类复杂天然产物的海洋。

以下是刘波教授的专访内容：

是什么样的机缘让您选择了化学（科学）研究？

“机缘”这个词蛮贴切。实际上，我高中的兴趣相对广泛，学习理科类的学科都很开心。当时最喜欢的是物理，万千世界能够用简单的公式归纳总结并能在深度和广度上发散，让人感受到惊人的美感。因此，考大学时报考志愿，第一志愿填写的是物理系的信息工程，第二志愿是化学系的环境学；结果录入了化学系，也就开开心心地进入了化学殿堂。每个人的情怀会随着年龄、阅历、经历和认知水平发生变化，目前，我期望能够发现感兴趣的重要分子的骨架构建规律，发展能更好应用于现实世界的简捷高效的化学合成。

如果不从事化学（科学），还有什么想做的？为什么？

可能会从事物理学研究或生物医学研究。物理学是我高中最喜欢的学科，相对研究微观世界的化学学科，物理学能够描述宏观世界的运动和变化规律（当然不仅限于宏观世界），同样是中心的、实用的、有趣的学科。在二十一世纪，基于各学科的积累和相互支撑，生物医学正处于蓬勃发展阶段，但许多重要的规律及其内因仍等待人们去挖掘，这对于人类健康事业的发展和地球生物圈的有机调和，有极重要意义。

现在在做哪方面的研究？另外，准备在这块如何展开？

现在正开展一些复杂三萜、甾体和生物碱类天然产物的全合成工作。选择的目标分子都有突出的生物活性，但其高效合成问题还未解决——或者尚未建立成功的合成路线，或者合成路线冗长导致无法大量制备。我们通过精心设计，期望尽可能使用汇聚、串联等手段建立简捷合成路线，同时结合生物活性测试，探寻目标天然产物的必需活性子结构。

请告诉我们对您人生影响最大的一个人是谁？为什么？

我小学六年级的自然课授课教师——王培权老师。王老师非常认真负责，他知识渊博，能深入浅出地讲授自然课的知识和内容，擅长在小孩子易接受的水平上引导其理解大自然的重要现象和规律。因此，对于那时我这样一个性格内向、但处于好奇心旺盛阶段的小学男生，在惊叹自然存在和运行规律的同时，激发了对自然学科的强烈兴趣，应该是我后来走上自然科学研究道路的重要因素。

如果能和历史上的某一个人共进晚餐的话，您最希望是谁？为什么？

Robert Burns Woodward，现代有机合成之父。在当时的仪器条件和学科背景下，能够选择、设计、成功合成如此多、如此复杂的天然产物，这样的杰出成就令人震惊！不仅如此，他在里程碑式的维生素B12的全合成中，发现了热和光周环反应的规律性，促使了分子轨道对称守恒原理的理论形成。

6.在您人生中最艰难的一段时间发生在什么时候，怎么克服的？

工作后，感染病毒性角膜炎的几年。劳逸调节失衡，抵抗力低下导致感染，单眼感染累及双眼剧痛、充血、畏光，且反复发作，药物疗效微弱。最后，依靠调整作息，增强锻炼，提升免疫力得以恢复，幸运的是眼角膜没有留下后遗症。这次经历让我意识到实际上有益于疾病治疗的高效药物仍很缺乏，也促使我思考怎样把研究工作的成果更好融入实际应用，让世界更美好。

您平时喜欢吃什么？（如果是菜肴的话在哪里吃的最好吃？）

平时喜欢吃肉食（例如回锅肉、红烧牛肉）、蔬菜（例如土豆）和各种水果；喜欢在家里吃，感觉最适合自己的口味。

自我评价一下自己最大的优点和最头疼的缺点是什么？

最大的优点可能是能为达到目标锲而不舍，这个特点对于我从事复杂天然产物全合成这个研究领域应该是有利的。因为其研究周期相对较长，在这个过程中，既需要解决全局性的策略问题，也需要解决局部的关键性转化问题，而且还要视情况随时调整研究方案；当然，这个工作也因为复杂性和挑战性而变得非常有趣。最头疼的缺点，应该是由于情绪管控功力不够深厚，导致有时工作效率低下，自我感觉还有提升空间，仍需修行。

9.如果现在突然您意外得到一周的假期，您会用它来干什么？

如果有一周，会与家人朋友聊天、听音乐、看小说。如果有更长的假期时间，安排去旅游看美景。

就您目前对您领域的了解，还有哪些瓶颈没有解决，希望您可以提出瓶颈的问题？

（1）高度官能化、高氧化态合成砌块的短步骤制备和商品化问题；

（2）高位阻片段通过分子间反应构建碳碳键的通用工具反应问题；

（3）在海量复杂分子合成设计方案中，发现最优解问题。

11.在您领域目前最大的突破或者能在未来获得诺贝尔化学奖的成果是？

可能是：可机器化的复杂分子高效合成设计的新的通用指导原则（尚待发现）。它的发现，将能促进更多复杂结构化学小分子药物的临床应用，更多复杂的单体分子应用于功能材料开发，开发更多可选的化学生物学小分子工具，等等。

最近您在Angew上面发了题为“Asymmetric Total Synthesis of Natural Lindenane Sesquiterpenoid Oligomers via a Triene as a Potential Biosynthetic Intermediate”的工作。希望老师可以就课题的研究思路以及意义上面对该课题进行一下介绍。

简介：乌药烷二聚体天然产物数量众多，结构复杂，其中许多分子具有强抗癌、抗疟疾、抗病毒等活性。2017年，我们课题组报道了该类[4+2]型二聚体天然产物的首次全合成，并在2019年报道了适用性更广的第二代全合成，但并没有解决温和条件二聚和仿生合成的重要问题。在最近发表的这个研究工作中，我们仔细摸索条件后，成功合成得到天然产物化学家推测的、但合成化学家此前未曾充分表征的不稳定共轭三烯中间体；从它出发，能够在近似植物生理条件下，发生 [4+2] 自身二聚或与天然产物亲双烯体发生[4+2]杂二聚,合成得到对应的线型二聚体、[4+2]型天然产物、表观[6+6]型二聚体天然产物等。这些结果证实：共轭三烯确实是乌药烷二聚体天然产物的生物合成中间体，其自身二聚及杂二聚反应无需酶催化，能够自发进行，产物的立体化学可由前体的手性骨架完美控制。

下一次您推荐我们采访谁。（此问题回答仅限中国的化学家以及在海外的华人化学家）。

（上海有机化学研究所的洪然研究员、兰州大学的樊春安教授、北京大学的贾彦兴教授、四川大学的杨劲松教授等）。他们在复杂天然产物全合成及合成导向的方法学研究方面作出了杰出的工作。

笔者后记

天然产物全合成是有机合成化学领域特别考验综合知识和合成功底的领域，而之前李昂老师专访时说到，全合成化学家无时无刻在挑战大自然的鬼斧神工，我虽不是天然产物全合成专业，但我深知天然产物分子在所有与化学相关领域研究中的重要性。初次了解的刘老师是对其关于“乌药烷天然产物的全合成及其生源假说的完善”等相关工作，后来对刘老师的其他萜类化合物的全合成工作也有所了解。当专访的邮件发给刘老师时，恰逢毕业季和基金审阅的阶段，但刘老师很爽快的就答应，并很快对这些问题给了答复。最后，感谢刘老师给我们提供专访，让我们能有机会更深入了解他，也希望日后化学空间能和刘老师有更多研究上的交流，衷心祝福刘老师在全合成领域做出更加突出的贡献。