偶联反应

碳碳键的形成:过渡金属催化的芳烃和烯烃的偶联反应 第五部分 Suzuki-Miyaura偶联(一):不饱和碳硼试剂的偶联

本文作者 孙苏赟

X为卤素,一般为溴或是碘,也可能是三氟甲基磺酸盐,但是也有一些例子中会使用氯代烃参与反应;R1通常是不饱和的芳基,烯基,但是苄基和烯丙基在某些例子中也可以;R2的选择性也很广,可以使烷基、烯基、芳基、苄基、烯丙基和炔基,而对于R’的选择,一般使用烷氧基(硼酸酯)或是羟基(硼酸),也有使用烷基的例子,例如:

或者将以上的三个例子换成对应的硼酸酯或三氟硼酸钾 (-BF3K)。需要注意的是有一类不可参与Suzuki偶联的硼试剂的特殊例子:

此外,反应中需要碱的参与,一促进发生还原消除反应,可使用的碱可以使碳酸盐,碱金属氢氧化物类,膦类,胺类,甚至是F也可以作为碱使用;至于核心的催化剂方面,Pd(0)和Pd(II)都有很多可行的例子,Ni(0)也可以作为反应的催化剂。

Suzuki反应是一个基于硼试剂的过渡金属催化偶联反应,和Stille反应非常相似。令人欣慰的是,和Stille反应中使用的锡试剂相比,例如硼酸类化合物的硼试剂的毒性大都很低,因而Suzuki反应在实际的合成过程中更加频繁的使用,用于形成新的碳碳键。同时,反应的条件大都十分温和,对于实际操作的要求不是非常高,反应的溶剂有很多种选择,甚至有一些在水中反应的例子。

  1. 反应机理

对于乙烯基类的硼试剂,反应中底物和产物的双键构型是一致的,并且Suzuki反应具有很好的官能团兼容性,碱和催化剂种类选择范围很广,因此在实际中的应用很多很广。

和Stille偶联一样,关于反应机理中转金属化的过程是否会产生 Pd(IV)还是一个具有争议的问题,因为 Pd(IV)对于Pd来说是一个非常不常见的氧化态;此外,在大多数过程中,会有一个四面体硼酸中间体产生,这个中间体的产生对于转金属化步骤是很有利的,可以加快转金属化;普遍认为氧化加成步骤是最慢的步骤,因此造成了它为Sukuzi偶联的决速步骤。烷基-BBN参与的反应中不会发生β-消除,因为还原消除太快了。另外一点,如果反应是Ni(0)催化,那么反应机理会产生自由基中间体。

  1. 硼试剂的制备

i. 炔的硼氢化反应

ii. 金属有机试剂和硼酸酯反应

iii. 双硼试剂的Miyaura偶联 ref. 1

实际上这也是一种Suzuki偶联,许多种双硼试剂现在都是商业化的试剂,这个途径非常方便。这里有一个实际应用:ref. 2

iv. 直接法C-H活化硼化反应 ref. 3,4

3. 芳基硼酸(酯)和烯基硼酸(酯)的交叉偶联

(1)邻位取代的芳基硼酸衍生物的生成和偶联反应:ref.5

(2)烯基硼试剂的例子:ref.6

在所有这类偶联反应中,所有双键的构型是不会发生改变的。这个反应中使用了TlOH,这是一种非常高效的碱,可以极大的加速Suzuki偶联过程。

(3)偕二溴代烃的区域选择性:ref.7

反应更加倾向于发生在位阻更小的卤原子上。

(4)一个固相反应的例子:ref.8

4.催化剂体系的发展

i. 芳基氯的偶联 ref. 9

相对于溴和碘来说,芳基氯代烃更加受到青睐,但是大多时候它们在Suzuki反应表现出的是惰性的,因此有很多种含磷的配体被发明出来,以提高芳基氯在Suzuki欧联中的反应活性。这个反应的条件中使用的tBu3P是促使这个反应成功的关键,碰巧的是这个反应条件对于Stille偶联也是同样高效的。Ref. 10

ii. 联苯二烷基磷类配体

这一类配体是由Buchwald最早开发出来的,他们可以催化一些Suzuki偶联。这些配体是二联苯类衍生物,这些配体的位阻大都很大,他们在空气中很稳定,两个苯环中间的单键是不可以自由旋转的,他们的作用认为是加速了氧化加成的步骤,此外他们的大位阻非常高效的促进了单络合物种Pd(0)-PR3的形成:

烷基R1使得磷元素上电子密度很高,有利于氧化加成步骤的发生,也有利于中心金属 Pd(II)的稳定性;大体积的R2/3可以加速还原消除反应,并且提高了Pd元素的使用频率,可以使得活性中心为LPd(0)而不是L2Pd(0),并且使催化剂性质稳定。

这里是几个例子:

(1)大位阻的底物:ref.11

(2)NHC作为配体的例子:ref.12

(3)烷基溴/碘的例子:ref.13

这样的反应条件可以遏制Pd(II)的β-消除步骤。

(4)由炔转化得到共轭二烯:ref.14

(5)双硼化合物的单偶联:ref.15

(6)不对称的Suzuki偶联:ref.16

REFERENCES

  1. J. Org. Chem., 1995, 60 (23), pp 7508–7510, DOI: 10.1021/jo00128a024
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  3. Chem. Rev., 2010, 110 (2), pp 890–931, DOI: 10.1021/cr900206p
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  5. Tetrahedron Lett., 1985, 26, 5997, DOI: 1016/S0040-4039(00)95108-6
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  10. Angew Chem Int Ed., 2002 41 4176,DOI:10.1002/1521-3773(20021115)41:22<4176::AID-ANIE4176>3.0.CO;2-U
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  15. J. Am. Chem. Soc., 2008, 130 (2), pp 466–468, DOI: 10.1021/ja078129x
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