本文作者：晓晓

导读

对于选择性多重B–H键官能团化方法学的相关研究，使碳硼烷分子在有机合成中的应用价值获得极大提升。近期，南京大学的燕红课题组成功设计出一种通过亚胺基团导向的Pd催化o-, m-以及p-碳硼烷 (carborane)的区域选择性多重芳基化反应方法学。其中，作者通过对于早期与后期 B-H 钯化 (B-H palladation)过程中较为关键的Pd中间体的分离，进而表明在B-H键活化过程中，通过Pd^II中心螯合辅助时的活化方式存在显著差异。尤其是该小组成功分离出一种极为稀有的三配位T型Pd配合物，并进一步证实这一配合物能够有效地参与后续的芳基化过程。之后，该小组在p-碳硼烷B-H键五芳基化反应的研究中发现，通过控制反应体系中芳基化试剂与银盐的化学计量，能够以良好的区域选择性，分别获得相应的单芳基化、二重芳基化、三重芳基化、四重芳基化以及五重芳基化产物。同时，该小组对于在五重B–H键活化的过程中，芳基化试剂优进攻顶点的B(2)与B(4) 位点，再进攻B(5) 位点，最后进攻B(3)与B(6) 位点的区域选择性顺序，提出合理的解释，即通过分子中新引入的芳基基团的立体效应，能够有效地控制反应过程中的顶点选择性 (vertex selectivity)与金属中心的螯合方式。通过这一全新的B–H键芳基化策略，能够成功完成一系列笼B(3,4,5,6)-四芳基化o-碳硼烷 (cage B(3,4,5,6)-tetraarylated o-carboranes)与B(2,3,4,5,6)-五芳基化m-以及 p-碳硼烷分子的构建。

Variable Metal Chelation Modes and Activation Sequence in Pd-Catalyzed B–H Poly-arylation of Carboranes, H. Cao, M. Chen, F. Sun, Y. Zhao, C. Lu, X. Zhang, Z. Shi, H. Yan, ACS Catal. 2021, 11, 14047. doi:10.1021/acscatal.1c04473.

正文

具有二十面体球状结构的C₂B₁₀H₁₂碳硼烷类分子表现出良好的热稳定性、低毒性以及团簇顶点可修饰的特性。目前已经广泛应用于合成材料以及药物化学领域的相关研究。对于碳硼烷分子中顶点C-H键官能团化的相关研究，已经有诸多的文献报道^[1]。而对于过渡金属催化的碳硼烷类化合物顶点选择性B-H键官能团化方法学的相关研究，则面临诸多的挑战^[2]-[7] (Scheme 1)。然而，对于m-以及 p-碳硼烷分子的区域选择性多重取代反应方法学的研究，至今尚未有相关的文献报道。

受到前期文献中对于通过导向基团控制的笼B-H官能团化 (cage B-H functionalization)方法学^[2a]-[2b]以及本课题组前期对于钯催化的o-碳硼烷参与的笼B-H单芳基化与二重芳基化反应方法学相关研究报道^[8]的启发，这里，本课题组成功设计出一种采用钯催化剂促进的o-与m-以及 p-碳硼烷参与的区域选择性B-H多重芳基化反应方法学，进而成功获得一系列多重芳基化的碳硼烷分子。首先，该小组对相关的反应机理进行深入研究 (Scheme 2)，作者成功分离出一种极为稀有的三配位T型Pd^II配合物，进而表明上述的B-H键活化过程中，存在一种全新的活化模式。接下来，作者发现，通过调节反应体系中芳基化试剂与银盐的化学计量，能够较好地控制p-碳硼烷B-H键多重芳基化反应过程的选择性，并能够分离出相应的单芳基化至五重芳基化的产物，进而表明反应过程中，芳基化试剂首先进入顶点B(2)与B(4)位置，之后进入B(5)位置，最终进入B(3) 以及B(6)位置的五重B-H键活化步骤，即表现出良好的顶点选择性控制。

之后，该小组开始对Pd催化的p-碳硼烷B-H芳基化过程进行相关的研究(Scheme 3)。作者采用原位制备的具有双重五元环结构的环钯配合物3 ，并通过X射线晶体学分析，进行相关的结构表征 (Figure 1)。研究发现，通过环钯配合物3能够有效地进行后续的B-H芳基化过程 (反应条件为：采用过量的芳基碘，加入Ag₃PO₄作为银盐，HFIP作为反应溶剂，反应温度为80 °C)，并获得相应的五重芳基化产物4。

同时，该小组选择p-碳硼烷基甲醛1a作为模型底物，对于钯催化的B-H芳基化过程进行进一步研究 (Scheme 4)。作者发现，芳基化产物的收率受到反应体系中加入的芳基化试剂以及银盐 (磷酸银)的化学计量的影响。同时，反应均获得相同类型的芳基化p-碳硼烷类分子。上述的芳基化过程在较为温和的反应温度 (60 °C)下，通常优先形成单芳基化、二重芳基化以及三重芳基化产物 (33−51% 收率)。其中，对于部分芳基化产物的结构，作者已经通过X射线单晶衍射分析进行表征 (Figure 2)。

并且，作者进一步发现，选择4-氟碘苯作为芳基化试剂，则获得相应的三重芳基化产物7′ (Scheme 5)，并通过X射线单晶衍射分析进行相关的产物结构表征 (Figure 2)。

通过上述研究，作者发现，在由单芳基化至五重芳基化的反应过程中，B-H键活化顺序为：B(2)→B(4)→B(5)→B(3)→B(6)。进而表明Pd(II)中心优先活化具有较低立体位阻 的BH顶点。同时，作者推测，通过双齿导向基与分子中新引入的苯基产生的立体位阻，对于上述的B-H键活化过程同样有重要贡献。之后，该小组发现，采用双环钯配合物3作为催化剂时，同样能够获得相应的B-H键芳基化产物5–9，进而表明三苯基膦配位的双重环钯配合物，对于上述的B-H键芳基化过程同样表现出良好的催化活性 (Scheme 5)。基于上述研究，作者提出一种合理的反应机理 (Scheme 6)。

为验证上述B-H活化过程中是否仅存在单一类型的反应机理路径，接下来，作者对第三阶段的B-H钯化过程进行深入研究 (Scheme 7)。作者首先选择二芳基化产物6与邻氨基苯酚缩合形成的亚胺化合物10在Pd(OAc)₂以及PPh₃存在的条件下，获得三配位的环钯配合物11^[9]，并通过¹H-NMR谱图观察到两种类型的aryl-CO₂Me信号峰 (δ_H 3.88 与 3.95 ppm, ratio = 1:1)，进而表明B-H钯化过程在B(5)/B(6)位置进行，而非B(3)位置。同时，该小组进一步通过X射线单晶衍射分析发现，环钯配合物11的几何构型为T-型 (Figure 3)。由于B(2)与B(4)位点在经历二重芳基化反应之后，立体位阻增大，因此，环钯配合物11中仅采用亚胺氮原子与Pd中心进行配位。

作者进一步观察到，三配位的环钯配合物11对于后续的B-H芳基化过程，同样表现出较好的反应活性 (Scheme 7, eq 8)。在五重芳基化过程的早期阶段，亚胺中间体采用N-O双齿配位模式与Pd 中心进行螯合, 而在反应后期阶段，受到立体位阻因素的影响，亚胺中间体仅通过N原子与Pd中心进行配位。

在阐明上述B-H芳基化过程的反应机理之后，该小组开始对钯催化的o-碳硼烷基甲醛的四重芳基化过程 (采用1b 与4-叔丁基碘苯作为模型底物)进行进一步优化 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Pd(OAc)₂作为催化剂, Ag₃PO₄作银盐, 甘氨酸作为瞬态导向基 (TDG, transient directing group)，碳酸氢钠作为碱，HFIP作为反应溶剂，反应温度为100 ^oC。

在获得上述的最佳反应条件之后，作者进一步对上述四重芳基化过程中的各类芳基碘底物的应用范围进行考察 (Table 2)。研究表明，上述的最佳反应条件对于在苯环间位与对位具有供电子基团取代的碘苯底物，均能够有效地进行兼容，并获得良好至优良的反应收率。对于具有一定立体位阻的邻甲基碘苯底物，则无法获得预期的芳基化产物。同时，上述的四重芳基化过程，表现出优良的官能团兼容性。然而，上述的标准反应体系对于苯环中具有吸电子基团取代的四重芳基化产物，则难以通过常规的硅胶柱色谱分离操作进行纯化。为解决这一问题，该小组进一步选择更加稳定的亚胺型导向基 (通过o-碳硼烷基甲醛与邻氨基苯酚缩合产生)，最终顺利完成相应目标产物的分离。

基于上述反应条件的优化，该小组分别对m-碳硼烷基甲醛1c以及 p-碳硼烷基甲醛1a的五重芳基化反应进行深入研究 (Table 3-4)。

该小组发现， 在1c与4-叔丁基碘苯之间的五重芳基化过程中，能够获得相应的脱羧产物16 (Scheme 8, eq 9)。同时，作者通过控制实验研究进一步发现，在上述的标准反应条件下，通过14a无法直接转化为16，进而表明在上述的迭代B-H键活化 (iterative B-H activation)以及芳基化过程中，可能伴随C-C键的断裂，这一研究进一步证实，在后期的B-H键活化过程中，无需N,O配位原子同时与Pd中心进行螯合。并且，作者发现，在酸性条件下，产物14a能够进一步转化为具有醛基的产物17 (Scheme 8, eq 10 and Figure 4)。

接下来，该小组进一步对这一全新的B-H键芳基化策略的合成应用价值进行研究。首先作者发现，p-碳硼烷基甲醛1a的后期五重芳基化反应策略，同样能够应用于其他结构更为复杂的芳基碘底物 (Scheme 9)。之后，作者发现，通过上述B-H芳基化策略获得的三重芳基化产物，同样能够进行后续的芳基化反应，进而获得具有不同芳基的五重芳基化产物 (Scheme 10)。

接下来，该小组进一步观察到，各类芳基化产物中的醛基或亚胺导向基同样能够在温和的条件下进一步转化为其他不同类型的合成砌块 (Scheme 11)。

总结

南京大学的燕红课题组成功设计出一种选择亚胺基团导向的Pd催化o-, m-以及p-碳硼烷 (carborane)的区域选择性多重芳基化反应方法学。并通过对反应机理的相关研究，设计出更为有效的催化剂，进而成功实现B-H键多重官能团化过程中的区域选择性控制。这一全新的B-H键多重芳基化反应方法学为碳硼烷分子多重芳基化反应策略的研究，开辟出一条全新的途径。同时，相应的多重芳基化产物在药物化学以及发光材料等领域的研究中，具有潜在的应用价值。

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