作者：石油醚

导读：

近日，成都大学李俊龙教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed. 期刊发表论文，报道了一种新的氧化NHC自由基催化体系，利用过氧酸酯为有效的单电子氧化剂与NHC催化结合，通过分子间氢原子转移过程，实现了一系列简单底物的惰性C−H键的活化，从而完成了烯烃的双羰基化和烷基酰化反应。

“Oxidative Radical NHC Catalysis: Divergent Difunctionalization of Olefins through Intermolecular Hydrogen Atom Transfer.

Qing-Zhu Li, Yan-Qing Liu, Xin-Xin Kou, Wen-Lin Zou, Peng Xiang, Jin-Dun Xing, Ting Qi, Xiang Zhang, and Jun-Long Li*.

Angew. Chem. Int. Ed. 2022, ASAP. doi: 10.1002/anie.202207824.”

正文：

氧化氮杂环卡宾催化（oxidative NHC catalysis）在NHC催化反应体系中起着至关重要的作用，Breslow中间体在氧化剂的存在下可快速形成酰基唑鎓物种，进而实现多种化学转化（Fiure 1a）。尽管氧化NHC催化的化学反应丰富多样，但由于适用的氧化剂类型相对较为有限，反应过程通常只涉及双电子的转移，使得关键的活性中间体往往仅限于闭壳物种。近年来，NHC有机催化的自由基反应已经成为发现具有挑战性和创新性反应的重要平台，为有机催化的自由基合成开辟了一条全新途径（Fiure 1b）。

成都大学李俊龙教授团队一直致力于有机催化新反应的研究，近年来利用有机小分子NHC催化的自由基反应，实现了烯烃的氟烷基酰基化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1863–1870）；结合1,5-HAT策略，完成了酰胺远端C-H键的直接酰化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202116629）；通过NHC/PC双催化体系，可实现三氟硼酸盐与酰基氟化物的偶联反应（Chem. Sci. 2022, 13, 2584–2590）；通过NHC催化的三组分反应，实现了1,3-共轭烯炔的双功能化反应（J. Org. Chem. 2022, 87, 5229–5241）等。在上述NHC自由基催化反应体系中，其底物往往需要含有一个具有一定氧化还原活性的官能团，因而在一定程度上限制了底物范围。

近日，该团队在氮杂环卡宾催化自由基反应研究中取得了新的进展，发展了一种新的氧化NHC自由基催化体系（Fiure 1c）。利用过氧酸酯为有效的单电子氧化剂与NHC催化结合，通过分子间氢原子转移过程，实现了一系列简单底物的惰性C−H键的活化，从而完成了烯烃的双羰基化和烷基酰化反应。该催化体系解决了以往底物需要活化基团的局限性问题，进一步丰富了NHC自由基催化反应模式，拓展了NHC自由基催化的底物应用范围。

Figure 1. Research motivation.

首先，作者以2-乙烯基萘1a和醛2a为模型底物，对反应所用到的过氧酸酯进行了筛选。当过氧苯甲酸叔丁酯3b为氧化剂时，目标反应顺利进行，双羰基化产物收率为52%。为了提高反应效率，该团队设计、合成并筛选了一系列过氧酸酯，发现2-萘过氧甲酸叔丁酯3k为最优氧化剂，能以71%的产率得到了所需的产物4a。在此基础上的进一步反应条件优化确定了最佳的反应条件为：采用3k为氧化剂，氮杂环卡宾催化N3为催化剂，Cs₂CO₃作碱，在CF₃Ph中常温反应效果最佳（Figure 2）。

Figure 2. Optimization studies

在最优反应条件下，作者对烯烃和醛的适用范围进行了考察（Table 1）。结果表明不同电性基团取代的醛和烯烃都能顺利进行双羰基化反应，稠环或含杂原子的醛或各类烯烃类化合物也与该催化体系兼容。此外，该氧化催化体系也可以应用于药物骨架的后期结构修饰。

Table 1. Substrate scope of the oxidative NHC catalytic diacylation

作者在条件筛选时发现，当使用二氯甲烷作为溶剂时，意外地观察到反应可以给出二氯甲基酰基化的主产物。值得说明的是使用有机催化体系将惰性的二氯甲烷活化为二氯甲基自由基报道相对较少，同时在分子间HAT过程也存在化学选择性的竞争反应（苯甲醛的C−H键离解能远低于二氯甲烷）。作者通过大量的催化剂、氧化剂和外部条件的筛选，成功地抑制了双羰基化产物的生产。通过底物多样性考察发现，不同电性基团取代的醛和烯烃都能顺利进行反应，稠环或含杂原子的醛或烯烃类化合物也与该催化体系兼容，环状内烯及药物衍生的烯烃也能很好地进行反应（Table 2）。

Table 2. Substrate scope of the dichloromethylacylation of alkenes

这种氧化NHC自由基催化反应能够实现反应放大，其产物也能快速地合成一系列高附加值的环化产物（Figure 3a）。有意思的是，将两种不同电性的醛同时应用于双羰基化反应时，作者观察到了有趣的化学和区域选择性，为合成多样性的1,4-二羰基产物提供了高效方法（Figure 3b）。此外，作者用CHCl₃，CH₂Br₂，1,4-dioxane和THF作为反应溶剂也可以通过分子间HAT过程得到结构多样化的烷基酰基化产物（Figure 3c）。

Figure 3. Further synthetic investigations

接下来，作者通过自由基抑制实验和自由基钟实验表明该催化反应是通过自由基过程进行（Figure 4a-b），同时利用(U)M06方法计算了单重态和三重态物种的电子性质（Figure 4c-f），为其发展的氧化NHC自由基催化模式提供了可靠的依据。在此基础上，作者提出如Figure 4g所示合理的反应机理。

Figure 4. Experimental and computational mechanistic studies

总结：

成都大学李俊龙课题组发展了一种新的氧化氮杂环卡宾自由基催化体系，丰富了NHC自由基催化反应模式，解决了以往底物需要活化基团的局限性问题。利用过氧酸酯为有效的单电子氧化剂与NHC催化结合，通过分子间氢原子转移过程，实现了一系列简单底物的惰性C−H键的活化，为具有挑战的惰性C−H键活化提供了一个绿色简单的方法。

（李俊龙教授供稿）

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