本文作者：杉杉

导读

近日，加拿大瑞尔森大学（Ryerson University）Marc J. Adler课题组在Green Chemistry发表论文，报道了一种简单且高效的合成酰胺的方法，通过使用二苯基硅烷与N-甲基吡咯烷（NMPi），即可实现胺和羧酸直接合成酰胺化合物，且不受空气或水分的影响。并具有广泛的底物范围以及良好的官能团耐受性。此外，克级实验进一步证明了反应的实用性。

Efficient and Accessible Silane-Mediated Direct Amide Coupling ofCarboxylic Acids and Amines

Melissa C. D’Amaral,a Nick Jamkhou,a and Marc J. Adler*

Green Chem. ASAP DOI:10.1039/D0GC02833A.

正文

酰胺作为有机化学中常见的官能团，同时市场上25％的药物均包含酰胺键（包括所有肽类药物和销售前六种小分子药物中的每一种），因此含酰胺骨架的化合物具有重要的价值。羧酸与胺缩合反应作为制备酰胺最直接的方法，虽然只产生水作为废物，但不存在其他试剂或催化剂的情况下，需在苛刻的条件下才能反应，从而导致一些敏感性基团不能与体系兼容。为了解决此类问题，已开发出多种替代的策略。如使用高反应性的亲电羧酸衍生物（如酰氯），但存在一定的副反应以及需要额外的合成步骤。而使用化学计量偶联剂（如碳化二亚胺，脲阳离子/季膦盐或苯并三唑等）对羧酸进行原位预活化，虽然效率很高，但存在原子经济性差、产生有毒的副产物、反应条件苛刻、试剂昂贵等。为了提高原子经济性，也使用其它的催化剂（如有机硼化物、金属配合物等）直接合成酰胺的方法，但也存在效率低、水敏感、底物范围窄、金属毒性等问题。尽管酰胺的合成方法已取得一定的成果，但对于绿色、安全、有效和实用的合成方法仍有待开发。

从绿色角度来看，有机硅烷是有机合成中极具吸引力的试剂，并可作为酰胺的偶联剂，并可与常见的官能团和广泛的反应条件兼容。在过去的几年中，硅烷介导的偶联反应在不断地被探索（Figure 1）。Braddock和Lickiss等^[1]报道了正硅酸甲酯（TMOS）作为直接酰胺化的高效偶联试剂。Denton^[2]和Blanchet^[3]等使用苯基硅烷形成酰胺作为产物或中间体。Charette等报道了两种高效的方法，分别使用9-硅芴基二氯化物^[4]和二苯基硅烷^[5]作为酰胺偶联剂。虽然已取得一定的成果，但也存在一定的弊端，如需无水和惰性气体保护、反应时间过长、高温条件等。因此，为了克服这些问题，加拿大瑞尔森大学Marc J. Adler课题组报道了一种高效、简单且实用的方法，使用合适的硅烷基偶联试剂，即可实现未活化的羧酸和胺直接合成酰胺化合物，同时，反应不受空气和水气的影响，只生成H₂和硅氧烷作为副产物。

早期，本课题组研究发现，当苄胺和2-苯基乙酸混合时，会形成一种不溶的羧酸铵盐，从而导致从溶液中除去反应物可能会妨碍它们彼此相互作用，以及胺底物的质子化会降低胺的亲核性。为了解决这些问题并促进反应，作者通过加入有机碱N-甲基吡咯烷（NMPi），即可获得高收率的酰胺产物（Table 1）。叔胺碱可使羧酸部分去质子化，以使羧酸铵盐更易溶并保持胺偶联体的亲核性。NMPi作为反应的剩余物，可回收使用。同时，微量水有利于反应进行，但一当量的水则影响反应。此外，微波辐射可用于缩短反应时间，可用来优化条件。使用NMPi作为碱，于80 ℃的微波条件下反应5 min，即可获得77％收率的酰胺产物。

首先，作者对硅烷偶联试剂进行了筛选（Table 2）。筛选结果表明，市售二苯基硅烷作为最佳的偶联试剂（entry 7）。同时，当使用NMPi作为碱时，可将收率提高至77%（entry 8）。

其次，作者对反应的溶剂进行了筛选（Table 3）。筛选结果表明，极性质子和极性非质子溶剂均不能顺利反应，当使用乙腈为溶剂时，可获得57%的收率。同时，增加浓度（10 M）以及升高温度（120 ℃）下反应，可将收率提高至89%。

紧接着，作者对反应温度进行了优化（Table 4）。优化结果表明，温度从80 ℃升高到100 ℃，收率明显增加，但在120 ℃时，收率有所降低。因此，100 ℃为最佳温度。同时，在无NMPi时，反应的收率大大降低，表明在热条件下加入NMPi有助于反应。

随后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 1）。反应结果表明，脂肪族羧酸与伯脂肪族胺均可顺利进行反应，获得中等至极佳收率的产物1a–1g。然而，苯胺不是合适的底物，无法在20分钟内合成酰胺1h，但增加反应时间至4h后，可获得低收率的产物1h。同时，对于二肽的合成（1i），可进一步证明该方法可用于肽偶联反应，但反应条件需进一步优化。其次，仲胺也可与苯乙酸进行偶联反应，获得中等至良好收率的产物2a–2e，但需延长反应的时间。此外，芳基和杂芳基羧酸均可与苄胺反应生成相应的产物3a–3i。

为了进一步检查官能团的耐受性，作者进行了Glorius稳健性研究（Table 4）。通过向反应体系中加入1当量具有不同官能团的16种添加剂，以探索所开发方法对官能团相容性的限制。实验结果表明，在大多数添加剂存在下，反应是稳定的，从而证明该方法具有良好的通用性。

为了进一步证明反应的实用性，作者进行了克级实验（Scheme 2）。用1.36克苯乙酸和1.09毫升苄胺，在20分钟内即可合成1.63克产物1a，收率为72％，与小规模（1mmol）结果相似。

总结

加拿大瑞尔森大学Marc J. Adler课题组报道了一种简单且高效的方法，通过使用二苯基硅烷与N-甲基吡咯烷（NMPi），可实现未活化胺和羧酸直接偶联，从而以高收率合成酰胺化合物，且不受空气或水分影响，并具有广泛的底物范围以及良好的官能团耐受性。此外，克级实验进一步证明了反应的实用性。

参考文献

[1] D. C. Braddock, P. D. Lickiss, B. C. Rowley, D. Pugh, T.Purnomo, G. Santhakumar, S. J. Fussell, TetramethylOrthosilicate (TMOS) as a Reagent for Direct Amidation ofCarboxylic Acids, Org. Lett., 2018, 20(4), 950–953.

[2] (a) K. G. Andrews, D. M. Summers, L. J. Donnelly and R. M.Denton, Catalytic reductive N-alkylation of amines usingcarboxylic acids, Chem. Commun., 2016, 52(9), 1855–1858.(b) E. L. Stoll, T. Tongue, K. G. Andrews, D. Valette, D. J.Hirst and R. M. Denton, A practical catalytic reductiveamination of carboxylic acids, Chem. Sci., 2020, 11(35),9494–9500.(c)  K. G. Andrews, R. Faizova and R. M. Denton, A practical andcatalyst-free trifluoroethylation reaction of amines usingtrifluoroacetic acid, Nat. Commun., 2017, 8, 1–6.(d)  K. G. Andrews and R. M. Denton, A more critical role forsilicon in the catalytic Staudinger amidation: Silanes as noninnocentreductants, Chem. Commun., 2017, 53, 7982–7985.

[3] E. Morisset, A. Chardon, J. Rouden and J. Blanchet,Phenysilane and Silicon Tetraacetate: Versatile Promotorsfor Amide Synthesis, Eur. J. Org. Chem., 2020, 2020(3), 388–392.

[4] S. J. Aspin, S. Taillemaud, P. Cyr, A. B. Charette, 9-Silafluorenyl Dichlorides as Chemically Ligating CouplingAgents and Their Application in Peptide Synthesis, Angew.Chemie Int. Ed., 2016, 128, 14037–14041.

[5] M. Sayes, A. B. Charette, Diphenylsilane as a couplingreagent for amide bond formation, Green Chem., 2017, 19, 5060–5064