本文作者：杉杉

导读

近日，嘉兴学院曾祥华课题组在Organic Letters发表论文，报道了一种通过末端炔烃与NH₄SCN和磺酰肼的1,2-硫氰化磺化反应（Thiocyanatosulfonation），从而合成一系列(E)-β-(硫氰基)乙烯基砜衍生物。同时，该反应具有反应条件温和、无需金属催化剂的使用、原料易得、底物范围广泛、官能团耐受性高、立体选择性高等特点。此外，反应涉及自由基参与的过程。

Metal−Free Radical Thiocyanatosulfonation of Terminal Alkynes in Aqueous Medium

Mingmei Zhang and Xianghua Zeng*

Org. Lett.ASAPDOI:10.1021/acs.orglett.1c00820

正文

有机硫化合物是一类重要的有机合成中间体，其中乙烯基砜化合物也是生物活性化合物、药物和精细化学中间体的关键结构单元。目前，已报道多种反应用于合成多取代乙烯基砜化合物，如磺酰基乙酸与芳醛的Knoevenagel缩合反应、磺酰基膦酸酯和羰基化合物的Horner-Wadsworth-Emmons反应、卤代砜的β-消除反应、乙烯基硫化物的氧化反应等。然而，这些方法存在反应条件苛刻、操作繁琐、副产物多等弊端。此外，磺酰基衍生物与烯烃或炔烃的直接交叉偶联反应，作为合成乙烯基砜化合物最为直接的策略。其中，砜自由基对炔烃的邻位双功能化作为一种有效的方法，可通过一步操作直接合成多取代乙烯基砜化合物，如卤代磺化、氨基磺酰化、苯氧基磺酰化等（Scheme 1）。然而，对于硫取代乙烯基砜化合物的合成仍未被有效的开发。

最近，Tang等^[1]报道了酸促进炔基溴化钠的二磺化反应（Scheme 2A）。Li等^[2]报道了铜催化芳基丙炔酸的脱羧二磺化反应（Scheme 2B）。随后，Tangand和Ning等^[3]分别报道了由铜催化或碘（III）介导的末端炔烃二磺化反应（Scheme 2C）。然而，这些反应难以通过脱保护的形式（如SO₂Ph）引入硫基。在此，本文将报道一种以易得的硫氰酸铵和磺酰肼作为硫源，过硫酸钾作为氧化剂，成功实现了末端炔烃的硫氰化磺化反应（Scheme 2D）。

首先，作者以硫氰酸铵3和对甲苯磺酰肼2a作为硫源，苯乙炔1a作为底物，对反应条件进行了筛选（Table 1）。反应的最佳条件为：以K₂S₂O₈为氧化剂，可在H₂O/EtOH的混合溶剂中反应2 h，即可获得90％收率的硫氰基磺酰化产物4a，E/Z为99/1。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对炔烃底物进行了扩展（Scheme 3）。不同芳基取代的末端炔烃，均可顺利反应，获得相应的产物4a–4p。同时，杂芳基取代的末端炔烃，如噻吩基，也与体系兼容，获得产物4q和4r。然而，2-乙炔基吡啶与该方法不兼容（4s）。此外，脂肪族炔烃也以中等收率得到了产物4t–4v，但对于3,3-二甲基丁-1-炔、丙酸甲酯和内炔烃，未能获得产物4w–4z。

随后，作者对磺酰肼底物2进行了相关的扩展（Scheme 4）。芳基磺酰肼的芳基取代不受电子效应和定位效应的影响，均可顺利反应，获得产物5a–5f。同时，乙基取代的磺酰肼也可与苯乙炔（1a）和3-乙炔基噻吩（1p）充分反应，分别以82％和85％的收率得到所需的产物5g和5h。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 5）。克级实验，可获得60％收率的4a。同时，4a中的SCN基团可进一步转化，如铜催化4a的氟代烷基化以51％的收率获得2-三氟甲硫基-乙烯基砜6。其次，4h可在叔丁醇钾的THF/H₂O溶液中水解为酮7。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 6）。首先，在标准条件下加入自由基清除剂（如TEMPO，BHT和1,1-二苯基乙烯），反应完全被抑制。同时，2a、3和1,1-二苯乙烯可在标准条件下反应，以31％的收率得到偶联产物8。这些结果表明，反应涉及自由基途径。此外，使用氘代苯基乙炔1a-D与2a和3进行反应时，获得90%收率的产物4a-D，从而表明苯乙炔原料中末端氢完全保留。当β-磺酰基取代烯烃9与NH₄SCN反应时，未观察到所需产物4a，从而表明化合物9不是反应的中间体。

最后，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 7）。首先，磺酰肼2被K₂S₂O₈氧化以生成亲电子砜自由基I。其次，将砜自由基I与末端炔烃进行反Markovnikov加成，生成乙烯基砜自由基II。同时，在K₂S₂O₈存在下，NH₄SCN也可生成SCN自由基III。最后，通过自由基偶联即可获得目标产物4。

总结

嘉兴学院曾祥华课题组报道了一种K₂S₂O₈介导的末端炔烃与NH₄SCN和磺酰肼的1,2-硫氰化磺化反应（可在水溶液中反应），从而合成一系列(E)-β-(硫氰基)乙烯基砜衍生物。同时，该反应具有反应条件温和、无需金属催化剂的使用、原料易得、底物范围广泛、官能团耐受性高、立体选择性高等特点。此外，反应涉及自由基参与的过程。

参考文献

[1] Dai, C.; Wang, J.; Deng, S.; Zhou, C.; Zhang, W.; Zhu, Q.; Tang, X. Acid-mediated sulfonylation of arylethynylene bromides with sodiumarylsulfinates: Synthesis of (E)-1,2-bis(arylsulfonyl)-ethylenes and arylacetylenic sulfones. RSC Adv. 2017, 7, 36112−36116.

[2] Fu, H.; Shang, J.-Q.; Yang, T.; Shen, Y.; Gao, C.-Z.; Li, Y.-M. Copper-catalyzed decarboxylativedisulfonylation of alkynyl carboxylic acids with sulfinic acids. Org. Lett. 2018, 20, 489−492.

[3] (a) Liu, Z.; Yang, L.; Zhang, K.; Chen, W.; Yu, T.; Wang, L.; Gao, W.; Tang, B. Copper-catalyzed disulfonation of terminal alkynes with sodium arylsulfinates. Org. Lett. 2020, 22, 2081−2086. (b) Wang, Y.; Tang, K.; Liu, Z.; Ning, Y. Disulfonation of terminal alkynes for 1,2-bisulfonylethenes. Chem. Commun. 2020, 56, 13141−13144.