生活中的分子

万珂 (bortezomib)

万珂,医药品中的有机硼化合物。以控制管理细胞蛋白的蛋白酶体为目标的分子药,被用于各种多发性骨髓肿瘤和癌症中。

详细

细胞不仅会合成新蛋白还会分解老蛋白,而细胞在饥饿状态,氨基酸不足的时候,作为蛋白溶酶体的膜区域会无区别的被细胞消化。这当中有完全独立,分解细胞特定蛋白的其他结构。作为主角是蛋白酶体。蛋白酶体是多个分子组成的能分解大分子蛋白质的酶,以泛素为标记对标记蛋白进行区分和分解。细胞开始分裂时候少数跟细胞信号传递相关的蛋白会利用泛素和蛋白酶体的合成进行调节。与溶酶体中蛋白质的分解是因为营养不良这样不利的原因相反;利用泛素标记的蛋白酶体将蛋白质分解是蛋白质信号传递成功这样正面的原因,二者一般来说差异较明显。

和万珂一个家族的先导化合物,被确认对溶酶蛋白具有抑制活性的化合物,含有醛基(-CHO)。在醛基转变为三氟乙酰基(-COCF3)等一系列构造进行中,可以判断硼基的有效取代。在半数有害浓度下比较,硼基转化为硼替佐米,发挥出超过以前1000倍效果的作用。

半抑制浓度

即使少量万珂也效果明显

终于,万珂经历了临床试验,被认定为抗癌药。在溶酶蛋白中万珂以结晶状态起作用,研究下它的立体结构,万珂中的硼基和溶酶蛋白中苏氨酸残基的羟基相结合,而醛基和三氟乙酰基不会起到这个作用。

 

蛋白酶

万珂的强药理活性是因为硼基的关系

分子模型

GREEN2013bortezomibmovie

参考文献

  1. “Potent and selective inhibitors of the proteasome: Dipeptidyl boronic acids.” Adams J et al.  Med. Chem. Lett. 1998 DOI: 10.1016/S0960-894X(98)00029-8
  2. “Crystal structure of the boronic acid-based proteasome inhibitor bortezomib in complex with the yeast 20S proteasome.” Groll M et al. Structure2006 DOI: 1016/j.str.2005.11.019

 

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