Nature Chemistry：控制时间，控制手性：时间依赖的对映发散性合成策略

研究论文介绍

Nature Chemistry：控制时间，控制手性：时间依赖的对映发散性合成策略

本文作者：竹悠

导言

制备出手性分子的两个异构体是有机合成、药物化学及材料科学中的基础任务。因天然来源的手性化合物并不同时具备两个构型，因此要达到这个目的，需要在反应体系中逆转手性结构得到另一构型的产物。本文作者另辟蹊径，通过一种铱Ir催化剂进行两种动力学拆分反应，通过控制反应时间，合成了两个异构体，这种策略称为对映发散性合成。合理安排单个反应，根据反应速率在不同的反应时间淬灭，可以分离出两种截然不同的手性产物，这种方法成为一次性制备两种构型的新策略。

正文

生命体拥有纯手性环境，手性分子的不同构型经常有不同的生理活性，如何制备手性分子的两个构型是有机合成的基础任务。常规的制备光学纯化合物的方法有不对称合成，或者选择一个光学纯构型的手性化合物为起始原料进行合成。这些手性起始化合物有萜类、氨基酸、糖类、生物碱等，它们廉价易得，通常统称为手性池化合物。无论是手性池起始物料还是不对称合成中的辅助物、试剂、催化剂及配体，都要手性结构作为工作的基石，如图1a所示。但这些来源于天然产物的手性化合物往往只有一种构型，因此怎样合成另一个截然不同的构型成为一个难题。

在不对称合成中，反应时间也是个重要参数，特别是在动力学拆分Kinetic resolution (KR)中，利用反应速率的不同，一种构型参与反应，另一种一种构型不反应或反应速率很慢，产物不同从而将两者分离。但即使反应彻底，最高只有50%的转化率。还有种策略为平行动力学拆parallel kinetic resolution(PKR)，两个构型分别发生不同的反应，各生成对应的产物，进行分离。虽然动力学拆分和时间有关，但手性试剂或催化剂起决定性作用。

最近上海有机所的游书力课题组，开发了对映发散性合成策略，在同一个催化剂体系下，仅仅依靠反应时间的不同，得到两种构型的产物，如图1b所示，相关论文发表在Nature Chemistry上。

“Hang-Fei Tu, Pusu Yang, Zi-Hua Lin, Chao Zheng, Shu-Li You.

Time-dependent enantiodivergent synthesis via sequential kinetic resolution

Nature Chemistry, ASAP, DOI: 10.1038/s41557-020-0489-1”

图1. 不同的合成手性异构体策略

结果和讨论

根据早期研究5-或7-羟基喹啉分子内不对称胺基烷基化反应的经验，以6-羟基异喹啉（1a）和叔丁基（1-苯基烷基）碳酸酯(rac-2a)反应作为模板反应，在铱催化剂(Ir(cod)Cl)₂、手性配体（S）-L1和添加剂3,5-二氯苯甲酸作用下，以甲醇为溶剂，胺化反应在室温下平稳进行。反应10h后，胺化产物(R)-3aa的收率为78%(98% e.e.)，但没有质子酸时，反应仅6min后就发生淬灭反应，得到构型相反的(S)-3aa，收率80%(94% e.e.)，产物的构型和选择性与反应时间相关，如图2所示。

图2a. 时间控制的不同胺化产物构型

这种有趣的实验现象，背后必有隐藏的机理，作者通过一系列对照实验，逐步揭示了真相。

对照实验1：(S)-3aa (93% e.e.) 与2.0 equiv的 (rac)-2a反应，10h后得到(R)-3aa收率75% （88% e.e.）和(S)-4a收率53% (90% e.e.)。如图2b所示，说明产物3aa可以在反应条件A下进行发生取代反应生成(S)-4a，在甲醇中发生了动力学拆分反应。

图2b. (S)-3aa与(rac)-2a在条件A下的反应

对照实验2：消旋体和两个光学纯的2a，分别在条件A下反应。消旋的(rac)-2a在6min淬灭反应时，(S)-3aa的收率为41%(93% e.e.)，并回收了43%的(R)-2a（97% e.e），这个动力学拆分反应的选择因子(s)为116，而两个光学纯的2a的收率和选择性都很高，如图2c所示。

图2b. (rac)-2a、(S)-2a和(R)-2a在条件A下的反应

对照实验3：化合物(R)-3aa在(S)-L1的催化下，反应很慢。但换为(R)-L1时，反应非常彻底，收率99%（99% e.e.），动力学拆分反应的选择因子(s)为70。化合物(R)-3aa在(S)-L1的催化下，反应很慢，但换为(R)-L1时，反应却非常彻底，收率99%（99% e.e.），如图3d所示。

图2c. (rac)-3aa、(R)-3aa在条件A下的反应

用F谱研究氟取代的化合物反应初始速率，(S)-3ab的生成速率最快，对映异构体(R)-3ab与其数量级一样，但慢约3.5倍。(S)-3ab继续反应的速率比(R)-3ab高两个数量级，如图3a所示。通过这个实验可以证明，通过两个连续的动力学拆分，仅控制反应时间作为主要参数，就可以分别制备烷基胺的两个异构体。

图3a. 用F谱研究氟取代的化合物反应初始速率

图3b更形象的描述这个规程，首先是(rac)-2a在铱催化剂下发生一次动力学拆分，与6-羟基异喹啉发生不对称的烯丙基胺化反应。仅6min后(S)-2a 转化为(S)-3aa，而此时(R)-2a基本未反应，随时间进行(S)-3aa继续反应生成(S)-4a，甲醇作为亲核试剂取代原来的NR_IQ。而(R)-3aa逐渐生成累积，它被甲醇取代的速率更慢，因此更加稳定，在10h时为主要产物。