本文投稿作者 林康杰

自动合成机器Chemputer真的能为所欲为吗？（封面图片来自Nature News)

——背景——

实验室中的复杂有机化合物的合成通常靠手工操作，而很多文献中的合成步骤往往难以重复，这些很大一部分是由于反应步骤没有准确的描述或者某些细节被人为忽略。现代制造业的生产效率的提升正是由于操作的程序和自动化，而现代的有机化学操作也应该考虑操作步骤的自动化，从而解放有机化学工作者的双手和头脑。11月29号，Science在线发布了英国格拉斯哥大学Leroy (Lee) Cronin教授在自动合成机器的最新成果：化学编程语言驱动的模块化自动合成机器Chemputer。图一是Chemputer的运行规则，类比Computer的架构。研究人员通过指导自动化系统，无需任何人为干预地合成了三种常用药物分子：盐酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochlorid)，卢非酰胺(rufinamide)和西地那非(sildenafil)，其产率和纯度堪比人工合成。盐酸苯海拉明是常见的抗组胺药；Rufinamide是一种三氮唑衍生物，是治疗各种癫痫症的抗惊厥药；西地那非，俗称 “伟哥”，相信大家都很清楚它的作用。

Organic synthesis in a modular robotic system driven by a chemical programming language

Sebastian Steiner,* Jakob Wolf, Stefan Glatzel, Anna Andreou, Jarosław M. Granda, Graham Keenan, Trevor Hinkley, Gerardo Aragon-Camarasa, Philip J. Kitson, DavideAngelone, Leroy Cronin

Science 2019, 363, 144.DOI: 10.1126/science.aav2211

图1. 自动合成机器Chemputer的运行规则和机理

——软硬件——

作者将通常文献报道的合成方法和步骤指令映射到适合自动化的离散步骤，合成步骤被捕获为数字代码，而且可以在平台之间灵活地发布，版本化和传输，无需修改，从而大大提高了重复性和对复杂分子的可靠合成。通过开发控制软件以及可以在后续反应步骤中自动清洗和重复使用的硬件模块，作者定义了一个将单个单元操作组合成完整的多步骤合成的过程，从而用于实验室规模的有机合成。为使Chemputer如图1B所示运行，必须编程化地定义和控制输入、反应器和输出的状态。因此，作者创建了Chempiler，一个为含有Chemputer架构的模块生成特定指令的程序。它可以从抽象层运行用于控制模块化平台的命令，这样就可以将典型的书面方案转换为特定的代码来轻松运行模块。然后，每个模块都配置有设备的驱动程序，以及标准化的应用程序编程接口(API)，将指令集输送到Chempiler（图2）。

连接模块的物理路径被描述为GraphML（一种开源格式，见图2），它允许Chempiler找到源烧瓶和目标烧瓶之间的路径，以及基于容器的热板搅拌器等地址设备。合成程序使用Chemical Assembly(ChASM，见图2)的脚本语言编写，该语言为所有当前实现的机器操作提供指令。

图 2. 将化学步骤描述转化为自动合成的过程

为了控制化学反应，Chempiler被设计为接受ChASM命令，例如“开始搅拌反应器”，在GraphML定义中找到指令中的模块。因此，模块化的Chemputer组件构成用于化学合成的通用且可互操作的架构。ChASM代码可以与系统特定的GraphML文件自由配对，以在另一个不同的平台上合成相同的产品，而无需重新优化。为了把实验步骤转化为泵和搅拌器的指令，使用者提供类似于将合成指令写成类似实验方案的文本形式。合成平台的图示用GraphML表示。发表的实验方案或者实验记录本上的操作步骤先转化为较易理解的化学描述语言(XDL)，然后再转化为机器可读的ChASM命令。ChASM和GraphML文件都传给Chempiler(类比compiler)。Chempiler命令调度，然后用两方面的信息来控制实验仪器，高效执行合成操作。这种设计的吸引力在于它是可扩展的：用户可以随时在骨架的末端添加更多的泵/阀单元（骨架单元）。基于上面的分析，作者开发了混合，过滤，液/液分离，蒸发和色谱分离的单元操作模块，这些模块都是实际应用化学反应合成的关键。

图 3. 模拟实验室的单元操作模块

——实验验证——

为了验证Chemputer确实可行，研究人员选择自动合成三种常用的药物分子：盐酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochlorid)，卢非酰胺(rufinamide)和西地那非(sildenafil)。以步骤最简单的卢非酰胺为例。合成开始于叠氮化物形成，除了2,6-二氟苄基溴7是手工加入外，剩余的反应物以瓶子形式通过压力泵提供，所有描述的操作均由Chemputer在完全Chempiler控制下执行。用2,6-二氟苯甲酰基7手动加入反应器。 向反应器中加入叠氮化钠水溶液，将混合物加热至75℃保持12小时，然后转移至带夹套的过滤器组件。加入纯的丙炔酸甲酯，将混合物加热至65℃，保持4小时。 随后加入氨水溶液，将混合物在75℃下再保持12小时，沉淀出目标化合物。 过滤，然后用三次水洗，得到纯的rufinamide，为白色结晶粉末。分离收率为46％，略好于手工合成（38％）。自动合成耗时38小时（文章开头有自动合成的视频提供）。

图 4. 盐酸苯海拉明、卢非酰胺和西地那非的结构式

图5.卢非酰胺的合成路线以及合成所需要的单元操作。

——结语——

总的来说，实验室规模的化学合成自动化是一个很大的目标，这项工作算是迈出了自动合成的一小步，在整合文献的合成描述步骤和化学合成语言标准化的基础上，提出并验证了一个可行的自动合成机器，包括软硬件的配置和组装。因为Chemputer架构提供了与传统的实验室操作相结合的流程，而且操作软件相对来说比较适合编程基础较差的合成工作者。另外，作者使用了传统的实验室器具，模块部件的总成本低于一万美金，意味着如果作者真能进一步优化这个系统，说不定还真能普及到有机化学圈。 当然，不足也是存在的，比如作者选取的这三个药物分子，路线相对较短而且分离较为简单，作者展示的分离技术绝大部分只涉及萃取分离，而在相对副反应较多的步骤中，这肯定是很难实现文中描述的如此高纯度的分离。另外，作者基本没有提及LC-MS，NMR，IR这些分析技术，说明这些步骤只能是最后优化好弄成标准化步骤后才可以用Chemputer来重复操作，前期的大规模摸索条件、探究好的分离手段估计现阶段还是得大量依靠手工和经验。

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