本文作者：杉杉

导读

近日，西北大学栾新军教授课题组在德国应化杂志（Angewandte Chemie-International Edition）上发表论文，实现了邻（对）溴酚与α, β-不饱和亚胺的[4+1]螺环化反应，直接合成多种新型氮杂螺环分子。同时，其它几种卤代酚（X = Cl，I）也适用于该转化。此外，通过使用手性Sc(III)/ Py-Box催化剂，实现1-溴-2-萘酚的不对称催化反应。反应机理研究表明，该反应通过苯酚衍生物的去芳化作用后，再经自由基的S_RN1过程实现偶联。

A Dearomatization/Debromination Strategy for the [4+1] Spiroannulation of Bromophenols with α, β-Unsaturated Imines

Yicong Ge, Cheng Qin, Lu Bai, Jiamao Hao, Jingjing Liu,* and Xinjun Luan*

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202008130

正文

卤代苯酚作为有机合成中通用且常见的结构单元之一。据文献查阅，卤代酚在大多数化学反应中主要脱卤、偶联反应等。相比之下，苯酚的去芳化已成为合成环己二酮的有效手段。迄今为止，含有卤素或硝基的酚羟基亲电体，几乎限制了卤代苯酚的去芳化过程（Scheme 1a）。同时，使用碳亲电试剂引发卤代酚的去芳化作用仍具挑战。据文献查阅，Wang课题组报道了一个成功的例子，该例子证明Mg^II可实现1-氟-2-萘酚与炔基C(sp)-亲电试剂的去芳化过程（Scheme 1b）。然而，对于使用C-亲电试剂，实现卤代苯酚去芳化过程尚未被实现，可能是由于竞争性的O-烷基化或不稳定的C(sp³)-X（X = Cl，Br，I）键。此外，曾有课题组提出将亚氨基-迈克尔-烷基化-烯胺-迈克尔级联反应直接用于溴酚的去芳化过程，该反应通过将富电子酚类的Al^III络合物与乙烯基环氧化合物进行去芳化作用（Scheme 1c）。基于上述的总结，作者提出了一种新型去芳化/脱卤化的策略，该反应是通过化学选择性的迈克尔加成，用缺电子的共轭烯烃对卤代苯酚进行去芳化，然后通过原位形成的亲核试剂促进分子内脱卤，从而实现[[4+1]螺环化反应（Scheme 1d）。据推测，除了引发去芳化第一步的独特问题外，同时也需确定合适的亲核试剂（Y），以从高能去芳化中间体A取代卤化物。根据文献的先例，A中的叔烷基卤化物有两种反应方式：（i）相当小的亲核试剂（如醇和叠氮化物）取代S_N2型（path a）。（ii）通过亲核性S_N2X或基于自由基的S_RN1型，较大的亲核试剂对卤化物的反向攻击（path b）。

首先，作者以1-溴-2-萘酚（1a）与各种α,β-不饱和羰基衍生物（2）作为底物，开始对反应进行了研究。当使用α,β-不饱和亚胺2a时，可在非常简单的无催化条件下，实现预期的[4+1]螺环化反应，获得94％收率的产物3a（Scheme 2）。

随后，作者对该反应的底物范围进行了研究（Table 1）。反应结果表明，当固定1-溴-2-萘酚作为底物时，可与各种α, β-不饱和亚胺（2a–2m）反应，获得58-94％收率的产物3a–3m。同样，当固定α, β-不饱和亚胺时，也可与各种不同取代的1-溴-2-萘酚反应，获得相应的产物3a’–3o’。此外，菲酚、喹啉衍生物也同样适用于该体系，获得产物3p’–3r’。对于邻溴苯酚，同样获得预期的产物3s’。

值得注意的是，当以2,4-二溴苯酚4a作为底物时，反应的去芳化和脱溴的过程仅发生在4a的对位，并以90％的收率获得产物5a，同时，并未观察到邻位去芳化的过程（Scheme 3）。

紧接着，作者以对溴苯酚作为底物，对反应进行了研究（Table 2）。反应结果表明，含有氯（4b）、甲基（4c）、正丙基（4d）、叔丁基（4e），均可顺利反应，获得相应的产物5a–5e。然而，使用缺少邻位取代基的4-溴苯酚4f时，反应通过完全不同的烷基化/酯化途径进行，从而获得产物5f’。此外，作者也发现酚环（4g–4h）的另外两个取代模式（通过4c中的甲基转位来说明）。通过将一个甲基转移到相邻的间位，与4g反应可有效进行，获得93％的收率的5g。通过将一个甲基转移到相反的间位（4h），可以发生[4+1]螺环化反应，以72％的收率获得5h。但该反应对于较少亲核性的4-溴萘-1-醇并不适用。

接下来，作者开始对其他卤代酚（X = Cl，I）进行了研究（Scheme 4）。反应结果表明，氯和碘代底物（1a^I，1a^II，4c^I，4c^II）均可顺利反应，通常，氯代底物收率高，而碘代底物收率偏低。

为了进一步证明用反应的实用性，作者开发了一种不对称反应（Table 3）。通过大量条件的筛选，作者发当以手性Sc(III)/Py-Box催化剂时，能够促进1-溴-2-萘酚（1）与α, β-不饱和亚胺（2）的不对称[4+1]螺环化反应，并以高产率（55-94％）和优异的对映选择性（90-99％ee）获得多种手性螺环产物3a”–3t”。值得注意的是，萘环的6、7位上的变化保持了高水平的对映选择性（在所有情况下，ee均> 96％），但在3位取代导致结果相当差（3f”），可能由于增加的空间位阻直接中断了羟基与Sc(III)-中心之间的必要结合。

基于上述的讨论，作者提出了合理反应机理（Scheme 5）。首先，作者提出了经迈克尔加成反应形成去芳化的中间体A。当以去芳化6作为底物时，也可实现螺环化反应（Scheme 5b）。而对于脱溴步骤，可能涉及S_N2X或S_RN1机理（Scheme 5c）。通过8和9反应的结果表明，去芳化的8充当9中磺酰胺阴离子的单电子氧化剂，产生氮自由基I和碳自由基II（S_RN1 path）。值得注意的是，II自由基转移形成体积较小的氧自由基II”，可与自由基II发生偶联，形成11。此外，8与1-乙基-2-萘酚（12）的反应结果排除了有争议的S_N2X途径，因为通过单电子转移S_RN1途径原位生成四个可能的自由基II，II’，II_Et和II’_Et，可发生交叉偶联形成四种产物11和13–15的混合物（Scheme 5d）。此外，氮自由基I可以被BHT捕获（Scheme 5e）。因此，作者认为该[4+1]螺环反应的脱溴步骤遵循基于自由基的S_RN1机制（Scheme 5f）。

总结

西北大学栾新军教授课题组通过去芳化/脱卤策略，实现了邻（对）溴酚与α, β-不饱和亚胺的[4+1]螺环化反应，直接合成多种新型氮杂螺环分子。同时，其它几种卤代酚（X = Cl，I）也适用于该转化。此外，通过使用手性Sc(III)/ Py-Box催化剂，实现1-溴-2-萘酚的不对称催化反应。反应机理研究表明，该反应通过苯酚衍生物的去芳化作用后，再经自由基的S_RN1过程实现偶联。

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