本文作者：杉杉

导读

近日，东京大学Yasuhiro Yamashita和Shu̅ Kobayashi合作在JACS上发表论文，通过使用手性双（三甲基硅烷基）氨基钾（KHMDS）-双（恶唑啉）钾盐（K-Box）催化体系，成功实现亚胺和弱酸性酰胺的催化不对称Mannich反应。反应具有高收率、高非对映和对映选择性的特点。此外，K烯醇酮与K-Box相互作用形成手性烯醇酮，可与亚胺有效地反应。并且，K-Box充当活化钾物种的手性配体。

Chiral Metal Salts as Ligands for Catalytic Asymmetric MannichReactions with Simple Amides

Yasuhiro Yamashita,* Aika Noguchi, Seiya Fushimi, Miho Hatanaka, and Shu̅ Kobayashi*

J.Am. Chem. Soc.ASAP DOI:10.1021/jacs.0c13317

正文

不对称催化是一种高效合成光学活性分子的有效方法。迄今为止，已开发出多种手性金属和有机催化不对称转化的策略。碱金属化合物，通常作为有机合成中化学计量Brønsted碱或强亲核试剂。其中，手性配体修饰的锂化合物已广泛应用于不对称反应，但其它手性配体修饰的碱性金属化合物（如钠和钾化合物），却很少被研究。据推测，可能是由于其Lewis酸度较低，并且其离子半径大于锂离子的离子半径。但是，它们的反应性很高，特别是在Brønsted碱催化中。传统上使用手性多齿Lewis碱配体用于手性修饰，如手性冠醚；然而，其他有效的方法尚待开发。在此，本文将报道手性钾盐-钾碱混合体系，可作为不对称反应中有效的手性钾Brønsted碱催化剂（Figure 1）。此外，亚胺与酰胺和酯的催化不对称Mannich反应，作为合成β-氨基酸衍生物的最有效且经济的方法之一，无需任何氧化还原过程。迄今为止，尽管已开发出多种易烯醇化的羰基化合物（如醛和酮）的催化不对称Mannich反应，但对于酰胺和酯（α位上没有任何吸电子基团）的反应均失败。在此，本文将报道一种新型的手性强Brønsted碱催化体系，可实现弱酸性简单酰胺（如丙酰胺）与亚胺的催化不对称Mannich反应。

首先，作者以亚胺1a和N,N-二甲基丙酰胺2a作为模型底物，进行了相关Mannich反应条件的筛选（Table 1）。反应结果表明，当在双（三甲基硅烷基）氨基钾（KHMDS）-双（恶唑啉）钾盐（K-Box）催化体系中，可于-78℃的THF溶液中顺利反应，从而获得高收率、高非对映体和对映体选择性的产物3aa。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物进行了扩展（Table 2）。当亚胺的R¹取代基为芳基时，反应不受电子效应和定位效应的影响，均可顺利反应（entries 1-15）。同时，对于亚胺的R¹取代基为萘基、杂芳基、环丙基、叔丁基等，也与体系兼容（entries 16-22）。其次，当酰胺的R²取代基为其它长链时，也可顺利反应（entries 23-26）。同时，N,N-二甲基乙酰胺（2f）也显示出良好的对映选择性（entry 27）。此外，对于其它取代的丙酰胺2h–2j，均具有良好的对映选择性（entries 28-30）。并且，丙酸叔丁酯（2k）也以高收率和高对映选择性得到目标产物，但非对映选择性中等（entry 31）。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 1）。首先，3aa中氮原子上的DMP基团可使用硝酸铈铵（CAN）轻松除去，再经苯甲酰化，可获得高收率的5aa，且对映选择性没有任何损失（eq 1）。其次，3aa在酸性条件下，可酰胺部分转化为酯，以高收率获得β-氨基酯6aa（eq 2）。此外，3aa的克级实验，同样取得了预期的结果（eq 3）。

随后，作者对胆固醇吸收抑制剂SCH-48462进行了合成（Scheme 2）。首先，使用KHMDS和K-L5催化体系，可实现亚胺1g与酰胺2g的反应，以高收率、高非对映选择性和对映选择性获得所需产物3gg。随后，3gg经Tf₂O和NaOH处理后，以良好的产率获得β-内酰胺7gg。除去DMP基团后，获得含N-H键的β-内酰胺8gg，其光学纯度通过重结晶而提高。最后，引入对甲氧基苯基后，即可获得SCH-48462。

此外，作者也进行了相关的DFT计算研（Figure 2）。计算结果表明，两个钾离子对称地位于L1两个氮原子之间，并且烯醇盐位于两个钾离子之间。配合物的稳定性归因于烯醇酸钾和K-L1之间明显的静电相互作用，从而表明烯醇酸酯中的K和O原子在不对称环境中紧密固定。

最后，作者提出了一种可能的反应机理（Chart 1）。首先，KHMDS与K-Box相互作用生成KHMDS-K-Box配合物I，再与去质子化的化合物2反应，形成配合物II。随后，配合物II与亚胺1反应形成配合物III。最后，可能经历两种形成目标产物3。

总结

东京大学Yasuhiro Yamashita和Shu̅ Kobayashi合作报道了通过使用手性双（三甲基硅烷基）氨基钾（KHMDS）-双（恶唑啉）钾盐（K-Box）催化体系，成功实现亚胺和弱酸性酰胺的催化不对称Mannich反应。同时，反应具有高收率、高非对映体和对映体选择性。此外，K烯醇酮与K-Box相互作用形成手性烯醇酮，可与亚胺有效地反应。并且，K-Box充当活化钾物种的手性配体。