「Spotlight Research」芳烃、乙烯和杂芳烃的模块化组装构件1,2-芳基杂芳基乙烷

热点研究

「Spotlight Research」芳烃、乙烯和杂芳烃的模块化组装构件1,2-芳基杂芳基乙烷

2024/7/2
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作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者，来自新加坡国立大学的博士生刘涛为我们分享。

2024年6月27日，Nature Chemistry在线发表了来自新加坡国立大学吴杰教授团队题为「Modular assembly of arenes, ethylene and heteroarenes for the synthesis of 1,2-arylheteroaryl ethanes」的研究论文。在本文中，作者利用光诱导能量转移催化促使芳基锍盐发生均裂生成芳基自由基策略，实现了芳基自由基与乙烯和杂环芳烃发生极性匹配的自由基串联反应，成功发展乙烯、芳烃和杂环芳烃的模块化组装合成多样性的类药1,2-芳基杂芳基乙烷。此策略不仅简化了1,2-芳基杂芳基乙烷的合成，而且能进一步推广到乙烯的其他双官能团化反应，如1,2-三氟甲基杂芳基化、1,2-羟基杂芳基化、1,2-双杂芳基化，以及丙烯和其他普通单取代末端烯烃的1,2-芳基杂芳基化反应，体现了该反应策略的通用性。该方法还能实现多种结构复杂的药物分子的后期修饰，作者用乙烯或丙烯作为C2合成子将多种生物活性分子进行了链接，得到了多种复杂类药化合物，进一步体现了该反应相比于传统合成方法的优势性。

“Modular assembly of arenes, ethylene and heteroarenes for the synthesis of 1,2-arylheteroaryl ethanes.

Tao Liu, Talin Li, Zhi Yuan Tea, Chu Wang, Tianruo Shen, Zhexuan Lei, Xuebo Chen, Weigang Zhang* & Jie Wu*.

Nat. Chem. 2024, ASAP, doi: 10.1038/s41557-024-01560-7”

Q1. 请对“Modular assembly of arenes, ethylene and heteroarenes for the synthesis of 1,2-arylheteroaryl ethanes”作一个简单介绍。

大宗化学品原料的模块化组装合成精细化学品是有机合成核心驱动力之一，特别是在药物开发领域的进展中起着至关重要的作用。1,2-芳基杂芳基乙烷结构由于其在药物中的潜在应用而备受关注，已报道的此类化合物超过49,000种，其中大约31%被应用于各种生物活性研究中。然而，这些化合物的传统合成方法存在诸多限制，包括需要预功能化的合成子、复杂的合成路径、受限的底物适用范围，尤其是在合成复杂结构时往往难以实现。我们当时设想是否可以通过模块化方式从最丰富和最基本的原料化学品（即乙烯、芳烃、杂环芳烃）组装这些高价值的类药化学品？但是这一反应的实现存在诸多挑战，如乙烯相对其他普通烯烃反应性较差，但在剧烈环境下，如高温高压，乙烯又容易发生聚合；另外，挑战也来自于三组分反应中选择性问题。我们课题组长期致力于乙烯的双官能团化反应（Chem 2022, 9, 472–482; Chem 2019, 5, 192–203）。为了应对上述挑战，我们发展了乙烯、芳烃和杂环芳烃的模块化组装合成多样性的类药1,2-芳基杂芳基乙烷。该反应的成功实现基于光诱导能量转移催化促使芳基锍盐发生均裂生成芳基自由基，并与乙烯和杂环芳烃发生极性匹配的自由基串联反应。这一策略不仅简化了1,2-芳基杂芳基乙烷的合成，而且能进一步推广到乙烯的其他双官能团化反应，如1,2-三氟甲基杂芳基化、1,2-羟基杂芳基化、1,2-双杂芳基化，以及丙烯和其他普通单取代末端烯烃的1,2-芳基杂芳基化反应，体现了该反应策略的通用性。该方法还能实现多种结构复杂的药物分子的后期修饰，我们用乙烯或丙烯作为C2合成子将多种生物活性分子进行了链接，得到了多种复杂类药化合物，进一步体现了该反应相比于传统合成方法的优势性。另外，我们还将该反应应用于生物活性分子及其衍生物的合成，体现了该反应在药物发现中的潜在应用。最后，我们利用循环流系统实现了该反应的高效十克级放大，为未来的光催化的气/液/固三相反应的实验室放大应用提供了借鉴意义。

Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢

在这个课题研究过程中，我们在尝试放大该反应时遇到了一定困难。

该反应因芳基锍盐有限的溶解性而形成了气/液/固三相，虽然该反应在传统的间歇反应中实现了克级放大，但是相比于毫克级反应产率出现了10%的下降，可想而之，进一步的放大会更具挑战。在传统的间歇反应或连续流反应中，因为光的穿透性、气体的不易操作、潜在的固体堵塞等诸多挑战，光催化的气/液/固三相反应的放大应用往往难以实现。幸运的是，我们课题组近期发展了一种高速循环流体系并实现了一个非均相光催化反应的千克级规模的合成（Org. Process Res. Dev. 2024, 28, 1964–1970）。应用类似的循环流合成系统，我们实现了我们这一反应的克级放大，相比于毫克级反应并无任何产率下降。接着，我们仅仅通过增加反应管的长度和光强实现了该反应的十克级规模的放大，相比于毫克级反应，仅有少量的产率下降。这一循环流体系在光催化的气/液/固三相反应的放大应用上的优势源于高效的气/液/固三相接触以及均一的光通量。

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

本次研究中，我觉得最烧脑的是如何进一步推广乙烯的双官能团化反应。

在我们这个研究之前，虽然非气态烯烃的双官能团化反应已经被广泛研究了，但是乙烯的双官能团化反应非常局限，欠缺通用策略。我们课题组一直在寻找气态烯烃双官能团化反应的通用策略，以推动基本化工原料在精细化工品合成中的应用。在完成这一课题的主体部分（1,2-芳基杂芳基化反应）后，我们意识到我们的自由基极性匹配策略具有一定的通用性，可以进一步推广气态烯烃的双官能团化反应。因此，我们转向了其他缺电自由基，如三氟甲基、杂芳基、羟基、缺电烷基等。幸运的是，这一反应策略如我们所设想的，成功实现了一系列的乙烯双官能团化反应。