本文作者：杉杉

导读

近日，常州大学史一安教授课题组在Organic Letters上发表论文，报道了在钯催化下，由2-碘苯乙烯和二叔丁基二氮丙啶酮（diaziridinone）合成吲哚的策略，成功构建了两个新的C-N键。同时，该反应涉及将Pd氧化插入至芳基碘中，再将乙烯基C-H键活化为钯（II）环中间体，随后通过二叔丁基二氮丙啶酮将其进行双胺基化（bisaminated）的过程，从而得到吲哚产物。

Palladium-Catalyzed Sequential C−H Activation/Amination with Diaziridinone: An Approach to Indoles

Jing Li, Jinhua Chen, Luying Wang, and Yian Shi*

Org. Lett.ASAPDOI:10.1021/acs.orglett.1c01043

正文

吲哚化合物广泛存在于生物活性分子、药物、材料等中。目前，已有大量文献报道了吲哚化合物的合成，其中金属催化C-H胺化反应作为合成吲哚的高效策略之一，可快速构建C-N新键。前期，该课题组^[1]报道了在钯催化下，二叔丁基二氮丙啶酮（1）和α-甲基苯乙烯合成螺二氢吲哚4的策略，涉及烯丙基和芳基的C-H活化以形成钯（II）环中间体2，中间体2被二叔丁基二氮丙啶酮（1）拦截，通过钯（IV）环中间体3以生成螺二氢吲哚4（Scheme 1, eq a）。同时，由Heck/芳基C-H活化产生的钯环中间体 6也可被二叔丁基二氮丙啶酮（1）捕获，得到二氢吲哚8（Scheme 1, eq b）。值得注意的是，钯环的双胺基化反应可同时构建两个新的C-N键，可作为合成含氮杂环化合物的有效方法。

为了验证方案的可行性，作者以2-碘苯乙烯9a为底物，进行相关吲哚的合成（Scheme 2）。首先，9a与钯催化剂氧化加成生成中间体10。中间体10若通过烯丙基C-H键的活化，则可形成钯环中间体11，再与二叔丁基二氮丙啶酮（1）反应，生成二氢吲哚12，最后通过芳构化获得吲哚14（path a）。其次，中间体10若通过乙烯基C-H键的活化，则可形成钯环中间体13，再与二叔丁基二氮丙啶酮（1）反应，则可直接获得吲哚14（path b）。

首先，作者以2-碘苯乙烯9a和二叔丁基二氮丙啶酮1作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。反应最佳条件为：以5 mol％的Pd(PPh₃)₄为催化剂，5 mol％的PivOH为添加剂，Cs₂CO₃（2.0当量）为碱，在甲苯溶剂中100 °C反应48 h，即可获得91%收率的吲哚产物14a。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了氘代实验（Scheme 3）。9a’在标准条件下反应，获得52％收率的14a’，并在吲哚的2-位上含有97％的D。9a″在标准条件下反应，获得63％收率的14a″，其中甲基含有93％的D。这些结果表明，反应是通过将Pd氧化加成至芳基碘化物并随后进行乙烯基C-H活化而选择性进行的（Scheme 2, path b）。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对2-碘苯乙烯底物9进行了扩展（Table 2）。对于二取代的末端烯烃，如-Me、-Et、-Bu和-Ph，以61-90％的收率获得吲哚14a–14d。同时，具有不同芳基取代的底物，如-Me、-F、-Cl、-CF₃等，均可耐受，以60-80％的收率得到相应的产物14e–14j。值得注意的是，若将甲基取代基引入碘化物的邻位时，产物14k的收率很低（25％），可能与空间位阻有关。此外，对于三取代的烯烃，均可顺利反应，以76-96％的收率获得相应的产物141–14n。对于含有环状烯烃9o、咔唑基14p和噻吩基9q底物，均可耐受，获得相应的产物14o–14p。然而，含有呋喃基的底物未发生反应。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究。9a的克级实验，可获得86％收率的吲哚化合物14a（Scheme 4）。同时，化合物14a可在CF₃SO₃H的环己烷溶剂中反应，可轻松除去叔丁基，以70％的收率得到脱保护的吲哚15（Scheme 5）。

 

随后，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 6）。首先，Pd(0)催化剂氧化加成至芳基碘化物上，形成芳基Pd(II)配合物16，经分子内乙烯基C-H活化生成钯(II)环配合物17。随后，配合物17与二叔丁基二氮丙啶酮（1）反应，生成钯(IV)环配合物18。在Path a中，配合物18释放异氰酸叔丁基酯，生成Pd(IV)-氮杂环丁烷19，再经连续两次还原消除形成吲哚14a，并再生Pd催化。在Path b中，配合物18通过还原消除形成八元钯(II)环配合物20，再释放异氰酸叔丁酯以及经还原消除后，即可获得吲哚14a。

此外，作者还对空间位阻和取代效应进行了研究。当使用(E)-三取代烯烃9m和(Z)-三取代9r在标准条件下反应时，仅有(E)-9m顺利反应，获得76％收率的14m，从而表明吲哚形成涉及分子内乙烯基C-H键的活化（Scheme 7）。同时，烯烃取代基对反应也至关重要（Scheme 8）。当α-甲基苯乙烯中的甲基被去除时，收率从90％下降到不足5％（9a vs 9s）。但当将甲基邻位引入乙烯基时，会形成大量的吲哚（9u vs 9s）。在9m、9t和9v下也观察到了相同的趋势。这些结果表明乙烯基和苯基之间的空间排斥可以促进C-H键的活化。

 

总结

常州大学史一安教授课题组报道了一种高效的钯催化连续C-H活化/胺化反应的策略，以2-碘苯乙烯和二叔丁基二氮丙啶酮为底物，可获得一系列高收率的吲哚衍生物。同时，该反应涉及将Pd氧化加成至芳基碘中，再将乙烯基C-H键活化为钯（II）环中间体，随后通过二叔丁基二氮丙啶酮将其进行双胺基化反应，从而得到吲哚产物。

参考文献

[1] Ramirez, T. A.; Wang, Q.; Zhu, Y.; Zheng, H.; Peng, X.; Cornwall, R. G.; Shi, Y. Pd(0)-Catalyzed Sequential C-N Bond Formation via Allylic and Aromatic C-H Amination of α-Methylstyrenes with Diaziridinone. Org. Lett. 2013, 15, 4210−4213.