本文作者：杉杉

导读

1,4-Pd迁移策略可直接实现远程C-H键的功能化。近日，巴塞尔大学Olivier Baudoin教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，通过C(sp³)-H活化，1,4-Pd迁移和氨基或烷氧基羰基化的多米诺反应，合成多种具有β-季碳中心的酰胺和酯衍生物。机理研究表明，使用PPh₃作为配体时，σ-烷基钯中间体的氨基羰基化反应快，生成酰胺化合物，而不是茚满酮产物（先前报道）。

Synthesis of Amides and Esters by Pd⁰-Catalyzed CarbonylativeC(sp³)-H Activation

TomášČarný, Ronan Rocaboy, Antonin Clemenceau, and Olivier Baudoin*

Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 18980-18984. DOI：10.1002/anie.202007922

正文

在过去的二十年中，Pd⁰催化C(sp³)-H键活化作为构建C(sp²)-C(sp³)键的有效方法，该方法主要通过C(sp²)-X键氧化加成到Pd(0)上和碱促进C(sp³)-H活化，形成有机钯环A，再经还原消除从而获得目标产物（Scheme 1a）。同时，有机钯环中间体也可形成扩环产物。当通过卡宾插入可实现芳基溴化物与重氮化合物反应，获得四取代茚满酮化合物。使用二溴甲烷与A反应时，也会生成茚满酮化合物。据报道，芳基溴的羰基化C(sp³)-H芳基化反应，若将CO插入，同样产生茚满酮化合物（Scheme 1b）。此外，通过质子化或氧化加成/还原消除对钯环A进行开环，可得到σ-烷基钯配合物B（Scheme 1a），涉及1,4-Pd迁移过程。若经β-H消除则生成烯烃，若被硼酸和苯胺捕获则形成芳基化和胺化产物（Scheme 1c）。同时，分子内去芳化碳钯化形成螺环化产物。烷基钯中间体B可进行二次分子内C(sp³)-H活化，从而生成稠合杂环和环丙烷化合物（Scheme 1d）。在本文中，作者使用CO捕获σ-烷基钯配合物，并实现芳基溴化物与胺或醇的羰基化的多米诺反应，生成具有β-季碳中心的酰胺和酯衍生物（Scheme 1e）。值得注意的是，反应条件的调节有利于1,4-Pd迁移，不利于在钯环 A上插入导致茚满酮化合物的形成（Scheme 1b）。

作者以叔丁基溴苯1a作为底物，使用类似于环丙烷化反应的条件（Scheme 1d，Pd(PPh₃)₄作为催化剂，新戊酸铯作为碱）进行反应（Scheme 2）。当在1个大气压的CO下，使用2当量的水，于140℃下反应，由σ-烷基钯配合物B通过CO插入和水解相应的酰基钯中间体从而生成高收率羧酸2。值得注意的是，尽管存在水，仍未形成原卤代产物。

随后，在相同的条件下，使用苄胺（2当量）代替水，以62％的收率获得相应的氨基羰基化产物3a（Scheme 3）。同时，为了验证该前方法的通用性，作者使用（无）环伯胺（苄胺、环己胺、正丁胺、叔丁胺），仲胺（吗啉、哌啶、二乙胺）和苯胺作为亲核试剂，均以45-71％的收率（亲核性高其收率也高）获得具有β-季碳中心酰胺产物3a–3h。同时，当芳基溴化物含有各种官能团如磺酰胺（3i–31）、Boc-氨基甲酸酯（3m）或TIPS保护的醇（3n）取代时，反应不受影响。有趣的是，使用3当量的COgen（9-甲基芴-9-羰基氯）进行反应，同样获得酰胺产物3j。此外，尽管收率降低，但在溴原子的间位或对位的供电子（甲氧基，亚甲二氧基，3o–3t）和吸电子（氟，三氟甲基，3u–3x）取代时，均具有良好的耐受性。对于3j，3r，3s，3u，3w，使用由Cs₂CO₃和催化AdCO₂H原位形成的AdCO₂Cs作为碱时，收率比CsOPiv更高。

此外，在进行酯的合成中，作者发现，使用苯甲酸钾作为碱，并将反应时间延长至27h，收率可进一步提高，可能是由于醇与胺相比降低了亲核性（Scheme 4）。当醇的底物含有苄基、伯/仲醇、苯酚时，均以43-64％的收率获得相应的酯4a-4g。此外，与环己醇的反应可按比例放大至1 mmol，以53％的收率获得酯4e。

随后，作者对产物进行了相关的后期修饰（Scheme 5）。当酰胺3p在1,2-二氯乙烷中用NIS处理后，通过分子内C-H酰胺化反应形成δ-内酰胺5a。当使用Li /萘将甲磺酰基裂解后，酯4e可环化成γ-内酰胺5b。

为了进一步了解反应机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 6）。首先，σ-烷基钯络合物6a作为底物，在PPh₃、环己胺和CO存在下反应，在室温下获得90%收率的3b，而在60℃获得几乎定量收率的3b，从而表明氨基羰基化步骤的势垒低（Scheme 6a）。紧接着，使用五元钯环 6b作为底物，在PPh₃、CyNH₂、CO、新戊酸和新戊酸铯的存在下反应，同样可在120℃下获得几乎定量收率的3b，说明酰胺3b的形成是由于钯环质子化和所得到的σ-烷基钯络合物的氨基羰基化所致（Scheme 6b）。最后，将由2-叔丁基溴苯1a和Pd(PPh₃)₄在甲苯中于120℃以88％的收率制备的氧化加成配合物6c与CsOPiv和CyNH₂反应，酰胺3b的形成需要比其他配合物更高的温度，在120℃时只有27％，在140℃时只有75％，从而说明氧化加成后C(sp³)-H活化为限速步骤（Scheme 6c）。

基于上述的总结，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 7）。首先，芳基溴1经氧化加成生成配合物A，再与新戊酸酯进行配体交换形成配合物B。随后，配合物B通过协同的金属化-去质子化机理经限速C(sp³)-H活化，从而形成五元钯环中间体C。紧接着，经PivOH质子化形成σ-烷基钯配合物D。最后，经CO插入、胺的亲核进攻，从而形成目标酰胺产物3。此外，中间体E经还原消除，再生Pd(0)，从而完成催化循环。有趣的是，Wang课题组使用IMesMe（一种N-杂环卡宾）作为配体，在相似的底物上和相似的条件，通过CO的插入和还原消除从钯环 C产生化合物7。而在使用PPh₃作为配体，且不存在胺时，可形成羧酸2，未形成茚满酮化合物7。而在胺存在时，也未观察到茚满酮化合物。

总结

巴塞尔大学Olivier Baudoin教授课题组开发了第一个通过C(sp³)-H活化，1,4-Pd迁移和氨基或烷氧基羰基化的多米诺反应，合成多种具有β-季碳中心的酰胺和酯衍生物。机理研究表明，使用PPh₃作为配体时，σ-烷基钯中间体的氨基羰基化反应很快，避免了茚满酮化合物的生成，从而获得目标酰胺和酯产物。

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