烯丙基缩醛的C-H键官能团化/[3+2] 偶极环加成串联反应

研究论文介绍

烯丙基缩醛的C-H键官能团化/[3+2] 偶极环加成串联反应

2019/5/16
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背景研究：

将C-H键官能团化反应与π-不饱和底物的环化反应有机结合起来被认为是最有效的合成环状或杂环化合物的反应之一。过渡金属Ru催化剂具有价格低廉、效率高以及底物耐受性良好等优点，因此Ru催化剂被广泛用于偶氮亚胺与烯烃、炔烃、联烯酸酯等偶联试剂的环加成反应，但这类反应局限于带官能团的π-不饱和底物。最近，成均馆大学In Su Kim教授和大田基础研究所Sungwoo Hong教授共同报道了Ru催化MBH羰基化合物的C-H键官能团化/环化反应，构建2-苯并氮杂[1a]、桥连苯并氧杂[1b]以及2-萘酚产物[1c]。作者发现MBH羰基化合物上的酯基可以降低反应能垒，加快催化循环，但DFT计算数据表明乙酸烯丙酯是不活泼的。这表明烯烃的电子密度对反应的进行起着至关重要的作用。于是，作者设想烯丙基位置诱导效应更强的烯丙基缩醛可转化为高活化丙烯醛氧鎓前体参与交叉偶联反应(Scheme 1A)。在上述背景研究的基础上，成均馆大学In Su Kim教授和大田基础研究所Sungwoo Hong教授共同报道报道了第一例Ru催化烯丙基缩醛与偶氮亚胺的C-H键官能团化/[3+2] 偶极环加成串联反应(Scheme 1B) 相关研究成果发表于

“AllylicAcetals as AcroleinOxonium Precursors in Tandem C−H Allylation and [3+2] Dipolar Cycloaddition”

Lee, H.; Kang, D.; Han, S. H.; Chun, R.;Pandey, A. K.; Mishra, N. K.; Hong, S.;* Kim, I. S.*

Angew. Chem. Int. Ed. 2019, Just Accepted Manuscript DOI: 10.1002/anie.201903983

Scheme 1.烯烃电荷分布研究及C-H键官能团化/[3+2] 偶极环加成串联反应

论文作者介绍：

教育背景

1994-2001 Sungkyunkwan University, College of Pharmacy, BS

2001-2003 Sungkyunkwan University, College of Pharmacy, MS

2003-2006 Sungkyunkwan University, College of Pharmacy, Ph.D.

工作经历

2006 -2007 Sungkyunkwan University, College of Pharmacy, Postdoctoral Fellow
2007-2009 University of Ulsan, Department of Chemistry, Postdoctoral Fellow
2009-2012 University of Ulsan, Department of Chemistry, Assistant Professor
2012-2012 Kyung Hee University, Department of Pharmacy, Assistant Professor
2012 -2013Sungkyunkwan University, School of Pharmacy, Assistant Professor
2013-2018 Sungkyunkwan University, School of Pharmacy, Assistant Professor
2016-至今 Sungkyunkwan University, School of Pharmacy, BRL Principal Investigator
2018-至今 Sungkyunkwan University, School of Pharmacy, Professor

论文概要：

以偶氮亚胺1a和烯丙基缩醛2a作为模板底物，作者对催化剂、添加物、溶剂等反应条件进行反复筛选，确定最佳条件为(Table 1)：5 mol% [Ru(p-cymene)Cl₂]₂作为催化剂，20 mol% AgSbF₆和100 mol% LiOAc作为添加物，HFIP作为最优溶剂，40 ℃条件下反应12小时，能以93%的收率得到目标产物。

Table 1.条件优化

在最优反应条件下，作者考察了偶氮亚胺的底物范围（Table 2）。各种邻、间、对取代、胡椒基、1-萘基、色酮等取代的偶氮亚胺均能很好的适应反应条件，可以中等至较高的收率得到相应产物。但噻吩取代的偶氮亚胺则只能以较低的收率得到相应产物，而吡咯取代的偶氮亚胺则不能得到相应产物。

Table 2. 偶氮亚胺的适应性评价

紧接着，作者对烯丙基缩醛的底物范围进行了考察（Table 3）。丙烯醛二乙基缩醛、二苄基缩醛、环状缩醛以及双环缩醛能很好的适应反应条件，可以较高的收率得到相应产物。但对称的烯丙基缩醛却只能以较低的收率得到相应产物。同时，巴豆醛缩醛也不能得到相应产物。

Table 3. 烯丙基缩醛的适应性评价

在最优条件下，反应产物可继续发生C-H键官能团化反应，得到结构更为复杂有用的产物（Scheme 2）。通过简单的步骤，雌酮衍生物5a可继续发生C-H键官能团化反应，能以中等的收率得到6a，同时，塞来昔布衍生物5b能以中等的收率转化为6b。为了证明产物的应用潜力，作者又对3a进行了衍生反应。在铝镍合金的乙醇溶液中，3a会发生N-N键断裂，能以高收率得到8元环结构产物7a。

Scheme 2. 复杂分子的进一步C-H官能团化反应

通过对照试验以及DFT计算结果，作者推测可能的机理（Scheme 3）：首先，Ru催化剂可与1a生成环状Ru中间体I。由烯丙基缩醛2a转化来的高活化丙烯醛氧鎓前体2a’可与I发生交叉偶联反应，得到环状Ru中间体II。II脱掉AcO^–可转化为中间体III，进而发生β-O消除反应生成烯基中间体IV。最后，IV发生自身[3+2]偶极环加成反应，生成产物3a。同时，Ru催化剂再生，参与下一次循环。

Scheme 3. 反应机理解析

论文总结评价：

成均馆大学In Su Kim教授和大田基础研究所Sungwoo Hong教授共同报道报道了第一例Ru催化烯丙基缩醛与偶氮亚胺的C-H键官能团化/[3+2] 偶极环加成串联反应。该报道为高效构建茚并吡唑并吡唑啉酮结构提供了一个简便的方法。同时，反应产物可进一步发生C-H键官能团化反应，转化为结构复杂的生物活性分子，这极大的证明了该策略的应用潜力。

参考文献：

(a) Pandey, A. K.; Han, S. H.; Mishra, N. K.; Kang, D.; Lee, S. H.; Chun, R.; S. Hong, Park, J. S.; Kim, I. S. ACS Catal. 2018, 8, 742. DOI: 1021/acscatal.7b03812(b) Pandey, A. K.; Kang, D.; Han, S. H.; Lee, H.; Mishra, N. K.; Kim, H. S.; Jung, Y. H.; Hong, S.; Kim, I. S. Org. Lett. 2018, 20, 4632.DOI:10.1021/acs.orglett.8b01910(c) Han, S. H.;Pandey, A. K.; Lee, H.; Kim, S.; Kang, D.; Jung, Y. H.; Kim, H. S.; Hong, S.; Kim, I. S. Org. Chem. Front. 2018, 5, 3210.DOI: 10.1039/C8QO00988K