导读

近日，常州大学的孙江涛课题组在Org. Lett.中发表论文，报道一种无催化剂存在下，N-芳基硫亚胺 (N-aryl sulfilimines)与环丁烯酮之间的[4+3]环加成反应方法学，进而在温和的反应条件下，成功实现一系列苯并氮杂䓬酮分子 (benzazepinone)的构建。这一全新的[4+3]环加成策略具有广泛的底物应用范围、良好的官能团兼容性以及无需加入催化剂或添加剂等优势。同时，该小组进一步发现，采用N-吡啶基硫亚胺作为反应底物，同样能够完成一系列吡啶并氮杂䓬酮分子 (pyridoazepinones)的制备。

[4+3]-Cycloaddition Reaction of Sulfilimines with Cyclobutenones: Access to Benzazepinones

X. Xie, J. Sun, Org. Lett. 2021, ASAP.doi: 10.1021/acs.orglett.1c03413.

正文

苯并氮杂䓬 (benzazepine)及其类似物苯并氮杂䓬酮与吡啶并氮杂䓬酮是有机化学中较为重要一类的N-杂环分子，具有广泛的生物以及药理活性 (Figure 1)。因此，在过去的几十年中，有机合成化学家已经设计出诸多构建上述分子的重要反应策略^[1]。

近期，硫亚胺 (sulfilimine)作为氮烯转移试剂，已经广泛应用于一系列不同类型的杂环分子的构建^[2]-[3]。这里，受到本课题组前期对于烯酮化学研究^[4]的启发，本文中，作者设想，通过硫亚胺与乙烯基乙烯酮中间体 (通过环丁烯酮原位形成)之间的加成过程，之后，再经历后续N-S键的断裂步骤，可能获得相应的五元N-杂环 (Scheme 1c，path a)。然而，实验过程中，作者却观察到一种通过串联亲核加成与环化步骤 (Scheme 1c，path b)或通过吖丙啶-2-酮的[3,3]-σ重排 (原文为[3,3]-δ rearrangement，即存在笔误。这里Chem-Station小编给予更正，同时欢迎各位读者批评指正)与芳构化途径进行的形式[4+3]环加成反应过程，进而获得相应的苯并氮杂䓬酮产物 (Scheme 1c，path c)。即作者成功设计出一种通过N-芳基硫亚胺 (N-aryl sulfilimines)与环丁烯酮作为起始原料进行的[4+3]环加成反应方法学，进而为各类苯并氮杂䓬酮分子 (benzazepinone)的构建，开辟出一条全新的反应路线。

首先，作者采用S,S-二苯基硫亚胺1a与环丁烯酮2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用MTBE作为反应溶剂，在溶剂回流温度下，最终获得91%收率的环加成产物3aa。

在上述的最佳反应条件下，作者首先对各类环丁烯酮底物的应用范围进行考察 (Scheme 2)。研究表明，一系列官能团化的环丁烯酮底物均能够较好地与上述的标准反应条件兼容，并获得相应的环加成产物3aa–3at (32-94% 收率)。并且，上述的标准反应体系对于3-苯基环丁烯酮底物中苯环间位与对位存在的甲基、甲氧基、苯基、氯基团、溴基团以及三氟甲基基团，均表现出良好的兼容性 (3ab–3ai)。之后，作者发现，邻氯苯基环丁烯酮底物同样能够顺利地完成上述的环加成过程，并获得良好的反应收率。同时，上述的环加成策略对于具有较高立体位阻的环丁烯酮底物，同样能够以中等至优良的反应收率，获得相应的目标产物 (3ak与3al)。之后，该小组发现，上述的最佳反应条件对于噻吩基取代的环丁烯酮 (3am)、各类3-烷基环丁烯酮 (3an–3aq)、带有12元碳环稠合的环丁烯酮 (3ar)以及TMS-或TBS-取代的环丁烯酮 (3as–3at)底物，均能够以中等至优良的反应收率，获得相应的环加成产物。然而，对于2-甲基-3-苯基环丁烯酮、4-氯-3-苯基环丁烯酮以及苯并环丁烯酮底物，则未能获得预期的环化产物。

接下来，作者对S,S-二苯基N-芳基硫亚胺底物的应用范围进行深入研究(Scheme 3)。作者发现，在N-苯基对位具有一系列不同吸电子与供电子基团存在时，均能够顺利地完成上述的转化过程，并获得相应的环加成产物3ba–3ja (69-93% 收率)。之后，作者发现，上述的标准反应条件对于2-氟与2-苯基取代的芳基硫亚胺同样表现出良好的兼容性，并获得相应的目标产物3ka (85% 收率)以及3la (95% 收率)。同时，研究发现，采用4-氯-3-甲氧基芳基硫亚胺底物时，则能够以80%的反应收率，获得单一的区域异构体3ma。然而，对于N-苯基的3-位具有甲基或氯基团取代的硫亚胺底物，则无法实现良好的区域选择性控制 (3na’:3na为41:53，3oa’:3oa为17:70)。接下来，该小组发现，一系列不同取代的硫亚胺底物，同样能够有效地与3-烷基环丁烯酮底物顺利地完成上述的环加成反应，进而获得相应的环化产物3cn、3fn与3ep (50-72%收率)。此外，作者进一步对2-三甲基硅基-3-苯基环丁酮与富电子以及缺电子的N-芳基硫亚胺底物之间的反应过程进行考察。实验发现，上述的反应过程分别能够以82%与53%的反应收率，获得相应的关环产物3cs与3es。然而，选择S,S-二甲基-N-(吡啶-2-基)硫亚胺作为反应底物时，则无法获得预期的环化产物。

此外，作者进一步对各类N-6-氯-吡啶基硫亚胺底物4a的应用范围进行考察(Scheme 4)。研究表明，4a同样能够顺利地与一系列3-芳基以及杂芳基环丁烯酮底物顺利进行上述的环加成过程，并以中等程度的反应收率，获得相应的关环产物5aa–5as 。

之后，该小组对上述反应策略的合成实用性进行研究 (Scheme 5)。首先，作者发现，将底物1a的用量扩大至6 mmol时，同样能够获得91%收率的环化产物3aa，进而表明这一全新的环加成策略具有潜在的工业应用价值。接下来，作者进一步发现，相应的环化产物3aa能够进一步转化为其它不同类型氮杂䓬类分子6-8。

总结

常州大学的孙江涛课题组报道一种通过N-芳基硫亚胺与环丁烯酮之间的[4+3]环加成策略，进而成功实现一系列苯并氮杂䓬酮以及吡啶并氮杂䓬酮衍生物的构建。这一全新的合成转化策略具有底物范围广泛、反应条件温和、无需采用催化剂或其它试剂以及良好的官能团兼容性等优势。

参考文献：

[1] (a) C. Guo, M. Fleige, D. Janssen-Muller, C. G. Daniliuc, F. Glorius, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 7840. doi: 10.1021/jacs.6b04364.

(b) Y. Li, M. Hu, J. H. Li, ACS Catal. 2017, 7, 6757. doi: 10.1021/acscatal.7b02061.

[2] X. Tian, L. Song, M. Rudolph, F. Rominger, T. Oeser, A. S. K. Hashmi, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 3589. doi: 10.1002/anie.201812002.

[3] K. O. Marichev, K. Wang, K. Dong, N. Greco, L. A. Massey, Y. Deng, H. Arman, M. P. Doyle, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 16188. doi: 10.1002/anie.201909929.

[4] (a) L. Chen, K. Wang, Y. Shao, J. Sun, Org. Lett. 2019, 21, 3804. doi: 10.1021/acs.orglett.9b01255.

(b) L. Chen, L. Zhang, Y. Shao, G. Xu, X. Zhang, S. Tang, J. Sun, Org. Lett. 2019, 21, 4124. doi: 10.1021/acs.orglett.9b01312.

(c) K. Wang, J. Yu, Y. Shao, S. Tang, J. Sun, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 23516. doi: 10.1002/anie.202009892.

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