本文作者：杉杉

导读

对于芳烃C-H键的区域选择性反应，一直作为具有挑战的课题。近日，陕西师范大学李兴伟教授和重庆大学蓝宇教授课题组共同合作在ACS Catal.上发表论文，报道了以二聚Rh（II）配合物为催化剂，实现了吲哚与重氮化合物的区域选择性偶联反应，从而分别获得C(6)和C(7)选择性的产物。此外，机理研究表明，区域选择性是由氢键导向作用引起，而C-C键是通过吲哚对Rh（II）卡宾配合物的Friedel-Crafts型进攻而形成。

Rhodium(II)-Catalyzed Regioselective Remote C−H Alkylation of Protic Indoles

Lingheng Kong, Xi Han, Haohua Chen, Huaming Sun, Yu Lan,* and Xingwei Li*

ACS Catal.2021, 11, 4929−4935

正文

由于C-H功能化具有高原子经济性，已作为合成各类具有价值芳烃化合物的高效策略之一。然而，由于芳烃中常存在多个C-H键，导致区域选择性极具难度。目前，已采取几种策略来确保区域选择性，如导向基团的引入，但常获得邻位选择性的产物。为克服此局限性，也通过分子识别、瞬态介体方法和自由基加成实现了远程C-H键的活化。同时，富电子芳烃也可确保区域选择性。其中，富电子的吲哚是一类典型的代表（Scheme 1）。在使用金属催化时，吲哚通常会发生C(3)-H功能化反应。使用N-导向基团时，也可实现C(2)-H和C(7)-H键的活化。Shi等^[1]报道了C(2)-选择性硼化反应。同时，也可在C(3)位引入一个导向基团来实现C(4)位的选择性。在铜或酶催化下，也实现了C(5) -H键功能化。相比之下，C(6)的选择性功能化却很少被研究。Shi等^[2]报道了使用二芳基碘鎓作为芳基化试剂，实现了铜催化吲哚的远程C(6)选择性芳基化反应。Baran等^[3]报道了Ir（III）催化C(6)-选择性硼化反应。尽管已取得一定地进展，但远程C(6)-H键的活化仍具有挑战。对于吲哚C-H键的活化，主要集中于N-保护吲哚的底物。对于N-H键未被保护的底物，可能具有更好的选择性，由于N-H键可与催化剂的氢键相互作用从而成为非共价导向基团。众所周知，二聚Rh（II）羧酸盐可催化卡宾配合物插入C-H键中。在此，本文将报道一种Rh（II）催化吲哚的C(6)选择性烷基化反应。

首先，作者以2-苯基吲哚（1）和重氮酯（2）作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。反应结果表明，当以Rh₂(S-PTTL)₄为催化剂，可在DCM溶剂中反应，获得85%收率的C(6)选择性烷基化产物3。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对C(6)烷基化的反应范围进行了扩展（Scheme 2）。当吲哚的R¹取代为各种取代的芳基和萘基底物时，均可顺利反应，获得产物3–12。5-氟取代的吲哚，也与体系兼容，但产物13的收率较低。2-叔丁基吲哚以37％的收率获得产物14。2,3-二取代的底物也可顺利进行反应（15和16）。对于2-甲基吲哚，可在C(3)和C(6)位同时进行烷基化，获得二烷基化产物17，可能是由于甲基的空间效应降低导致。其次，当重氮试剂R²取代为各种取代的芳基和萘基底物时，均可顺利反应，获得产物18–26。同时，具有酯基的重氮试剂，也与体系兼容，获得产物27–30。此外，对于环状重氮试剂（31和32）、3-tBu取代的吲哚（33）以及天然产物的后期功能化的试剂（34），均可适用。

 

紧接着，作者对对C(7)烷基化的反应范围进行了扩展（Scheme 3）。4-氯和4-甲基吲哚为底物时，获得C(6)和C(7)烷基化的混合产物35–38。当使用4-甲氧基吲哚时，以中等至极好的收率获得C(7)烷基化的产物39–47。

 

随后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。化合物3通过LiAlH₄还原，可获得65％收率的醇48。化合物3通过碱性水解，可获得45%收率的酸51。同时，NH基团可作为Rh（III）催化3与重氮酯环化反应的导向基团，从而获得产物50。化合物3与氟化试剂Selectfluor反应，可获得二氟化产物49，收率为84％。此外，在标准条件下，当使用Rh₂(S-NTTL)₄和手性羧酸的组合，1和2进行的偶联反应仅获得低对映选择性的产物3，可能由于C-H键形成过程中质子转移导致。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 5）。在标准反应条件下，N-甲基-2-苯基吲哚与重氮酯2进行偶联反应，获得73％收率的二环丙基化产物52，从而表明N-H基团的氢键对于实现C(6)选择性至关重要。同时，当在AcOD中进行1和2的偶联反应时，在烷基位发生了显着的H/D交换，从而表明C-H到C-M的配体到配体的氢转移（LLHT）的可能性（Scheme 5b）。此外，竞争性实验表明，富电子吲哚在动力学上更具反应性（Scheme 5c）。

总结

陕西师范大学李兴伟教授和重庆大学蓝宇教授课题组报道了以二聚Rh（II）配合物为催化剂，实现了吲哚与重氮化合物的区域选择性偶联反应，从而分别获得C(6)和C(7)选择性的产物。值得注意的是，区域选择性与底物相关。此外，机理研究表明，区域选择性是由氢键导向作用引起，而C-C键是通过吲哚对Rh（II）卡宾配合物的Friedel-Crafts型进攻而形成。

参考文献

[1] Lv, J.; Chen, X.; Xue, X.-S.; Zhao, B.; Liang, Y.; Wang, M.; Jin, L.; Yuan, Y.; Han, Y.; Zhao, Y.; Lu, Y.; Zhao, J.; Sun, W.-Y.; Houk, K. N.; Shi, Z. Metal-free directed sp²-C-H borylation. Nature 2019, 575, 336−340.

[2] Yang, Y.; Li, R.; Zhao, Y.; Zhao, D.; Shi, Z. Cu-Catalyzed Direct C6-Arylation of Indoles. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8734−8737.

[3] Feng, Y.; Holte, D.; Zoller, J.; Umemiya, S.; Simke, L. R.; Baran, P. S. Total Synthesis of Verruculogen and Fumitremorgin A Enabled by Ligand-Controlled C-H Borylation. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 10160−10163.