C-H的直接官能团化一直是近几年的研究热点。特别是利用一些过渡金属进行的选择性C-H活化不管是作为方法学，还是在全合成应用中都是竞相追逐的潮流之一了。

由于小编是做催化剂设计并且应用于选择性C-H活化研究的，所以在以往的记事中也都偏重于这一块(有兴趣的可以回顾一下)。

• 利用催化剂准确命中芳香环间位
• “动态的”化学选择性催化胺基化
• sp³碳的偶联反应机理解析研究
• 可见光自由基反应的新应用-EDA complex

在实现区域选择性C-H活化上，现在主要还是依靠DG(导向基)的作用，虽然这种方法非常实用，近年来也有一堆好文刊出。但是从小编的视角来看，这种只能算作是底物控制的选择性反应，与利用催化剂控制(氢键相互作用等非立体位阻效应)产生的选择性方法相比还是差了一个档次，这也是利用催化剂准确命中芳香环间位这篇文章，虽然反应本身并不新颖，但是还是能够上nat.chem的原因了。

而今天要介绍的一篇文章，同样是利用DG进行的β位的sp³ C–H的OTs化反应，然后紧接着利用S_N2反应进行的各种后续官能团化。

该方法由德州奥斯汀分校的董广彬教授(化学家专访3月期)近期发表在nat.chem上。读完这篇文章只能感慨，董老师的strategy每次都是这么好，仅仅只是方法改进的一小步，可是在实用性上确实一大步。今天小编想在这里介绍一下这篇文章

Xu, Y.; Yan, G. B.; Ren, Z.;  Dong, G. B. “Diverse sp³ C−H Functionalization Through Alcohol β-Sulfonyloxylation”. Nature Chem.2015, 7, 829-834. DOI: 10.1038/nchem.2326

背景介绍-直接SP³C-H键的官能团化的典型实例

A) Rh-催化的分子内C-H胺基化(Du bios, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6935.)

B) 类Hofmann-Loffler-Freytag自由基反应 (Phil S. Baran, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 7247–7249.)

C) Ir-催化脱氢C-Si化反应(John F. Hartwig, Nature 2012, 483, 70.)

D) 醇β位的催化SP³C-H的OAc化(GB. Dong. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 16991)

由于羟基或者氨基普遍存在于很多活性小分子中，同时这两个明星基团又可以转化成各种其他官能团，所以在在1,2-, 1,3-官能团化尤其是形成diol或者amino alcohol的反应开发上，近几年可谓是成果显著。但是，以上的A），B) ，C）三个反应中有一个比较大的限制就是无法形成化学相异的羟基，所以在进一步的转化中选择性就成了一个问题。而在实例 D) 中，Dong的方法就有所突破，最终得到的是O-DG与OAc两个不同保护基保护的羟基，虽然仅仅是这一个看似不大的变化，但是很简单的就把两个羟基区分开，实用性大大改善。

在今天要介绍的反应中(上图)，Dong在筛选了很多DG后，最终发现利用DG1并且直接加入2.2当量的TsOH可以有效地对β位的sp³ C–H进行-OTs化反应，由于-OTs的邻位是饱和的CH2所以反应并没有造成-OTs的消除离去，最终形成了如图所示的1,2-chemical differentiated diols(68% isolated yield)。并且该反应在水与敞开环境下都能够稳定进行。

本反应的机理解析探索(纯属小编个人看法)

该反应中我们可以看到使用了氧化剂NFSI(亲电氟化试剂)，在催化循环中NFSI是作为亲电的氧化剂把Pd(II)氧化成Pd(IV)催化整个反应的。那么小编也找到了这类亲电氧化剂作用的证据。下图是sanford组利用高价碘试剂与Pd(II) complex在室温下反应得到的氧化后的Pd(IV) complex，其结构也通过X-ray解析验证。而本文中用到的NFSI其实是具有异曲同工的作用，由于氧化后的F配位的产物结晶比较困难，所以小编在这边也不能给出一目了然的实例。

在弄明白NFSI的作用后,我们还剩下一个很大的疑问，就是在reductive elimination阶段，由于Pd(IV)上可能会连有-OAc, -OTs, -F, -N(SO₂Ph)2，那么到底是一个怎样的选择性还原消除过程呢。为了弄明白这个，小编可谓是查了不下三十篇文献。最终皇天不负有心人啊，终于找到了下图所示的可谓是证据吧 (Guosheng Liu, Chem. Sci., 2013, 4, 3172.)。

从上图可以看出，OAc配位的Pd(II) complex 15在室温下可以很容易的发生ligand exchange形成 -N(SO₂Ph)2配位的16， 或者三氟乙酸配位的complex 17，而在16与17之间的变换反应中我们可以发现CF3CO₂H可以很容易的与-N(SO₂Ph)₂发生置换把16变成17，而从17变成16的话，从低产率可以看出相对来说困难很多。而16在加入氧化剂NFSI后可以得到C-N偶联的产物，但是另一方面在加入同等当量CF₃CO₂H的条件下，由于ligand exchange的作用，得到的确是C-O偶联的产物19， 同时在17中直接加入NFSI也是选择性的得到C-O偶联的产物19，从这一张图中我们可以看出，CF₃CO₂^–，(PhSO₂)₂N^–，CH₃CO₂^–，这三个配体，它们的还原消除顺序应该是CF₃CO₂^–>(PhSO₂)₂N^–>CH₃CO₂^–，与他们的酸性成正比(强酸制弱酸)，与亲核性成反比。

所以根据以上的文献调查，或者也可以说是启发吧，小编斗胆自己推测了反应机理(上图)，首先从Pd(OAc)2出发，通过螯合配位辅助的C-H活化并且其中伴随着TsO-与OAc的ligand exchange形成中间体I, 然后在被NFSI氧化形成Pd(IV)中间体II，在这一步再次进行ligand exchange脱去NH(SO₂Ph)₂后形成中间体III,在这里有两种可能性，一种就是concerted reductive elimination(path a), 而另一种是通过OTs的S_N2亲核进攻进行的reductive elimination(path b).而在一些亚甲基的C-H活化产物中小编发现一个规律，就得到的产物如3aa那样的β-位的单非対映异构体，这间接地说明至少对于亚甲基底物的C-H活化反应path b并不存在，另外-OTs的亲核性也很弱，这也必须考虑在内。

本反应的应用

利用该反应得到-OTs取代产物后，继而可以利用S_N2反应生成各种C-C,C-N,C-O,以及很难通过C-H直接活化得到的C-S,C-P键产物。本文中利用steroid作为底物，进行了很多后续的修饰，引入一些活性小分子等等，验证了该反应的实用性。并且DG可以选择性的在温和条件下(Pd/C)脱除，意义巨大。

小编所感

就像小编在开头所说，其实这种直接的C-O生成反应早在2000年初就已经被发现。而董广彬教授总是能够从实用性出发，在别人的基础上更进一步，他的一些方法学设计经常都是画龙点睛之笔，不得不赞。而对于C-O生成的机理研究到目前为止还没有一个广泛接受的定论，文章仅仅是小编个人的一些浅薄的看法。高价金属的热度最近有逐渐上升的趋势，对于四价Pd来说，就像本文中的底物实例(详见论文原文)，由于四价Pd complex的刚性以及立体位阻比较大，虽然这降低了beta-消除的副反应几率，但是也使得反应只能针对一些立体位阻小的比如甲基的C-H活化，正可谓有利也有弊吧，但是其很高的反应性也燃起了C-H活化的第二春。

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