合成化学的第一步！：找遍古典反应到最新反应︱第六篇“有机合成实验技巧”（和理学系实验室网站联合推出）

实验技巧

合成化学的第一步！：找遍古典反应到最新反应︱第六篇“有机合成实验技巧”（和理学系实验室网站联合推出）

本文来自Chem-Station日文版第一手はこれだ！：古典的反応から最新反応まで|第6回「有機合成実験テクニック」(リケラボコラボレーション) webmaster

翻译投稿炸鸡校对 HaoHu

这次和理学系实验室网站的合作，我们会陆续推出十篇的“有机合成实验技巧”特集。

这次我们已经到了第6篇了，第6篇题目是“合成化学的第一步！：找遍古典反应到最新反应”，在第6篇里我们会就具体的有机合成反应展开介绍。

假设你想对某种化合物进行化学转换，首先你肯定会用SciFinder检索化合物合成路线，有时会搜索出合成路线有时却什么也搜索不到。对于做合成化学的研者来说，搜索出的路线如果不太在意成本步骤和危险性的话，可以直接采用。那么如果没有搜索结果怎么办呢？可以检索拥有类似结构的化合物看看有没有相关合成路线，如果有则按照之前所说的方法合成路线。那如果连类似结构的化合物的合成路线也没有的话怎么办呢？

就要自己动脑筋设计合成路线了。准确的说，如果不是必须要开发新的反应（毕竟已经有茫茫多的已知反应被发表了），那么我们就要从已有的反应中做出选择了。

那么，作为第一步我们应当如何选择适当的反应呢？萝卜青菜各有所爱，选自己看得顺眼的不就好了嘛！这样想的小朋友说不定就是你，但我还是想给大家介绍一下怎样才算是好的第一选择。从古典反应到最新反应都全方位介绍一遍，可谓是“横贯古今”了吧。（这次文章分3次介绍）

选择反应时候的要点

首先，在介绍一个个反应之前，我们先来认识下选择反应的时候应注意的要点（标准）。

1.反应里所需的试剂你手头就有吗？
2.试剂价格昂不昂贵？
3.适用于反应吗？
4.反应的后处理繁琐吗？
5.反应的量（规模）有多少（大）？

我们先看第1点吧。开反应离不开试剂。具体来说就是我们很大可能会以选择买得到或是简单就能合成的试剂作为判断的大前提。再说第2点：试剂的成本。即使你看到一个很满意的反应，如果它的试剂的价格太昂贵（也包括制备所需的试剂成本），那你得权衡下。尤其是在需要的反应当量比较大的时候（这跟第5点相关联）。第3点是关于是否适用于目的反应。即使是手头有的试剂，试剂成本也很低，但是如果不能将起始原料转换成目的化合物的话，那也是白搭。这时候不光是要靠查阅文献来做出选择，自身的有机化学知识也显得尤为重要。接下来就是第4点，反应后处理的简便性。最理想的情况应该是只要投入一种试剂，也不需要考虑隔绝水或隔离空气。但幻想很美好现实很残酷。如果你们遇到需要特殊反应环境或者再现性较低的反应，你们心里一定一万个不情愿吧。最后一点，第5点是要考虑反应的规模。比如，如果反应非常微量或者反应十分庞大，你操作起来能游刃有余？第5点和安全及成本也有关系。

说起来是综合考虑上述五点做出选择即可，可对有机合成化学初学者来说选择合成路线也依旧很困难。我们文章开头提到如果有相同的化合物(或类似化合物)的合成路线被报道，根据文献就可以了。根据上述的1-5点，就能筛选出最合适的合成路线吧。而且，参照上述五个标准说不定你能找到更便宜，反应更简单，适用于大规模反应的方法呢。

考虑到上述5点，我们来挨个介绍每种类型反应的首要选择吧。

首先最基本。醇的氧化反应

在有机化学里有很多方法可以氧化醇，那哪个才是我们的首要选择呢？这要视情况而定，不过我们有几个小指标帮助你从浩如烟海的方法中选出最佳的那一个。

反应例子1：小规模氧化仲醇：Dess-Martin氧化反应

如果要氧化毫克级的仲醇我强烈推荐Dess-Martin氧化。在我的记忆里Dess-Martin氧化是个万能的氧化反应（因为可以氧化很多种类的醇）而且反应终点明确（很多时候一瞬间反应就结束了）。我的经验里很多情况甚至是非它不可。将醇加入到二氯甲烷(CH₂Cl₂)里，只需投入试剂就可以了，架反应装置也非常简单。也不必太过在意水分含量的影响（加入与反应当量的水会加速反应，要控制水的用量以免实验不能再现），反应结束后可以加入碳酸氢钠水溶液或者缓冲溶液让反应停止，随便用短硅胶柱洗脱就可以除去杂质，仿佛就像处理3分钟速食料理包那么简单就可以得到产物酮了。

但是Dess-Martin氧化有个缺点：成本太高。作为氧化剂的Dess-Martin Periodinane虽然买得到可是价格有些昂贵。当然你可以自己配制Dess-Martin Periodinane，这样也是个经济实惠的做法，不过需要注意的是反应需要加入过量的氧化剂，所以会需要多一点的氧化剂。所以如果反应规模不是很大的话，我强烈推荐你采用Dess-Martin氧化法。

如果同样是应用于小规模反应，我也推荐你选用TPAP氧化。虽然要注意水的影响所以要向反应釜中加入分子筛，但是反应体系在空气下也是ok的。如果是用几毫克的原料进行反应的话，可以先沾一点TPAP在药匙前端再投入反应溶液中(注意实验的再现性)。如果反应不进行的话，再加入NMO。反应结束后只需要过一遍硅胶柱就能得到生成物。

反应例子2：大规模氧化醇：Swern氧化反应

如果要氧化数克或数克以上的醇的话，就要避免使用等化学量的昂贵试剂。这时候什么才是优先选择呢？那就是连本科生都知道的——使用Swern氧化法。（COCl）₂，DMSO和三乙胺都是跟不要钱一样的试剂（这是件很美好的事情呢），基本上实验室里常备这三种药品。

本身考虑到反应中间体的稳定性我们都会给反应体系降温。因此，也预防了大规模反应中常见的放热过度的问题，真是一举两得呢。但该反应有个缺点就是准备冰浴稍微有点费事以及会生成气味极其难闻的二甲基硫醚。

说到另一个适合大规模反应的选项，我还要推荐Parikh-Doering 氧化。反应需要等摩尔量的三氧化硫吡啶，这两种药品价格并不昂贵，如果你要自己制备只需将氯磺酸和吡啶混合就可大规模合成。因为反应液的浓度越高和碱的量越多，反应就越容易进行，所以溶剂的用量可以酌情减少。理想反应条件下，伯醇氧化为醛只需要约10分钟左右。而且，不需要swern氧化那样的低温条件，按照先二氯甲烷，再DMSO，后三乙胺的顺序配置反应溶液，然后投入三氧化硫吡啶固体（SO₃・Py）就可以了。因为反应规模较大时，使用了高沸点的DMSO作为溶剂，所以在急剧的温度变化中只要原料不出现问题，反应也几乎不会失控(还是会有明显发热)。

但是这么个看似完美的反应也有个缺点：臭。空气中会弥漫吡啶的臭味中混合了海苔味薯片一样的味道。

反应例子3：简单氧化伯醇得到醛：IBX氧化反应

如果你要氧化伯醇得醛，可以用例子1中的方法，但我个人对IBX氧化情有独钟。一般可以用DMSO溶解IBX，与其他反应相比IBX氧化反应非常迅速，而且IBX氧化反应适用于各种类型的伯醇。因为IBX(2-羟基苯甲酸)是Dess-Martin Periodinane的原料，所以IBX氧化反应与Dess-Martin氧化反应相比原料成本较低。

如果你觉得DMSO溶剂不行的话，你可以尝试加入热的DMSO溶剂反应就能顺利进行了（亲测有效哦！）将苯溶液（其实绝大多数氧化剂比苯毒多了。。。苯只要不喝闻几下根本没事）加热到80℃，再将IBX投入到其中，就能氧化烯丙仲醇，有篇文献研究的就是改善之后反应的非对映立体选择性的(DOI: 10.1002/anie.200705913)。

再给你安利一个我觉得不错的反应——TEMPO氧化。在TEMPO氧化反应中只需要催化量的氧化剂，反应简单干净。虽然反应有各种门槛，但如果你不考虑成本，想用可买的试剂简单地进行反应的话，推荐使用二乙基碘苯(PIDA)作为共氧化剂。反应操作很简单，反应终点也很明确。但是，在这个反应条件下仲醇不会被氧化，所以要注意(反过来说，在仲醇伯醇共存的情况下，只有伯醇被氧化)。另外，如果想氧化仲醇，或是想氧化反应点较多的底物，推荐使用AZADO。这是东北大学的岩渕教授等人开发的“TEMPO的强化版”，用更少的催化剂量也能实现更难的氧化。想试一试的人，可以向生产厂家日产化学咨询(需要咨询)。