研究论文介绍

JACS:通过立体专一性[3,3]-σ重排方法学构建四级立体中心

本文作者:杉杉

导读

近日,Université Paris-Saclay的A. Voituriez课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文,报道一种通过阳离子金(I)催化剂促进的,通过锍盐中间体进行的不对称[3,3]-σ重排反应方法学,进而成功完成一系列具有C4-四级立体中心的环戊烯酮衍生物的构建。这一全新的不对称[3,3]-σ重排反应方法学中,采用乙烯基亚砜与炔丙基硅烷作为起始原料,最终以中等至良好的反应收率与优良的对映选择性,获得一系列具有C-4四级立体中心的环戊烯酮产物。同时,这一全新的对映选择性[3,3]-σ重排策略能够进一步应用于五种倍半萜类天然产物 (主要涉及enokipodin A与B、hitoyopodin A以及lagopodin A与isocuparene-3,4-diol)的全合成。

Synthesis of Cyclopentenones with C4-Quaternary Stereocenters via Stereospecific [3,3]-Sigmatropic Rearrangement and Applications in Total Synthesis of Sesquiterpenoids
W. Zhou, A. Voituriez, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 17348. doi: 10.1021/jacs.1c07966.

正文

四级碳中心的立体选择性构建是当代有机合成化学研究中具有高度挑战性的课题之一。由于同一碳原子中存在四种不同类型的含碳取代基,进而使这一碳原子中心的立体位阻显著提高。因此,涉及四级碳中心构建的相关反应策略较为有限。其中,具有C4-手性中心的环戊烯酮分子,能够作为构建一系列复杂天然产物的关键砌块 (Scheme 1a)。然而,对于构建具有C4-四级手性中心的环戊烯酮分子的相关反应策略,目前仍然较少有相关的研究报道 (Scheme 1b) [1][2]。这里,A. Voituriez课题组受到通过[3,3]-σ重排构建四级立体生成中心[3]与金催化的电荷加速型[3,3]-重排方法学[4a][4b]以及本课题组前期相关研究[4c]的启发,报道一种金催化的通过对映富集的乙烯基亚砜1与炔丙基硅烷作为起始原料,进行的不对称[3,3]-σ重排反应方法学,进而完成一系列手性4-氧代戊醛衍生物2的合成,同时,成功实现手性中心由硫原子向四级碳中心的转移 (Scheme 1c)。之后,作者将这一全新的不对称[3,3]-σ重排反应策略进一步应用于五种倍半萜类天然产物的全合成。

首先,作者采用乙烯基亚砜(R)-1a与炔丙基硅烷作为模型底物,进行相关重排反应条件的优化筛选(Table 1)。进而确定最佳的反应条件为:采用JohnPhosAu(MeCN)SbF6作为催化剂, DCE作为反应溶剂,反应温度为30 oC。最终获得相应的手性产物(R)-2a (63%反应收率,97% ee)。同时,通过(R)-2a的进一步关环过程,最终获得具有C4-四级手性中心的环戊烯酮产物 (59%收率, 97% ee, Scheme 2)。

 

在上述最佳反应条件下,作者开始对各类手性烯基亚砜底物的应用范围进行考察 (Scheme 3)。研究表明,采用E-烯基亚砜底物,则最终获得具有(S)-构型的手性产物,而采用Z-烯基亚砜底物,则获得具有(R)-构型的手性产物。并且,采用具有不同双键构型的烯基亚砜底物参与的重排过程,均能够实现优良的对映选择性控制。同时,作者发现,烯基亚砜底物中的R1与R2基团为一系列不同类型的烷基、萘基、杂芳基以及具有吸电子与供电子基团取代的芳基时,均能较好地与上述的标准反应条件兼容,并获得相应的手性产物3a3s (40-70%反应收率,94-99% ee)。

接下来,作者提出一种合理的反应机理 (Scheme 4a)。首先,通过乙烯基亚砜 1与Au(I)活化的炔基化合物 (I)的加成过程,形成锍盐中间体 (II)。之后,通过类椅式过渡态进行的[3,3]- σ重排过程,形成thionium离子 (III)。接下来,通过 (III)的水解与质子去金属化 (protodemetalation)步骤,获得相应的手性1,4-二羰基化合物2。同时,该小组发现,上述的反应过程表现出优良的立体专一性,乙烯基亚砜中双键的几何构型决定产物中四级碳立体中心的绝对构型 (详见Scheme 4b与SI)。

之后,作者研究发现,通过这一全新的立体专一性[3,3]-σ重排策略,能够成功完成天然产物lagopodin A (经历七步反应过程,18%总收率,Scheme 5a,left)与hitoyopodin A (经历七步反应过程,15%总收率,Scheme 5a,left)、enokipodin A (经历六步反应过程,24%总收率,Scheme 5a,right)与enokipodin B (经历六步反应过程,32%总收率,Scheme 5a,right)以及isocuparene-3,4-diol (经历七步反应过程,11%总收率,Scheme 5b)的全合成。

同时,该小组进一步对这一全新的金催化立体专一性[3,3]-σ重排反应方法学的合成实用性进行研究 (Scheme 6)。作者发现,通过上述策略获得的手性产物(R)-2a能够进一步转化为具有三重立体生成中心的手性环丁二醇8以及手性1,4-二氢哒嗪产物 (R)-9

总结

A. Voituriez课题组成功开发出一种全新的立体专一性合成转化策略,进而成功实现一系列具有C4-四级立体生成中心的环戊烯酮分子·的构建。这一全新的不对称 [3,3]-σ重排策略中,反应原料较为廉价易得。同时,上述策略能够进一步应用于一系列倍半萜类天然产物的全合成。

参考文献

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(c) W. Zhou, A. Voituriez, Org. Lett. 2021, 23, 247. doi: 10.1021/acs.orglett.0c04023.

 

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