作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者，来自武汉大学的陈才友教授为我们分享。

2023年3月31日，Nature在线发表了来自美国加州理工学院Gregory C. Fu教授团队题为「Copper-Catalyzed Enantioconvergent Alkylation of Oxygen Nucleophiles」的研究论文。陈才友/Gregory C. Fu教授通过引入Cu/手性噁唑啉催化剂，成功实现了alpha-卤代二级酰胺与一系列的氧亲核试剂（广泛的酚、醇等）的不对称C-O成键反应。此外，该催化体系除了能实现不对称C-O成键反应外，还能高效实现不对称C-N成键反应，其中包括挑战性的苯胺和未保护的烷基胺与烷基亲电试剂的C-N成键反应。

“ Copper-Catalyzed Enantioconvergent Alkylation of Oxygen Nucleophiles”

Caiyou Chen & Gregory C. Fu*

Nature, 2023, ASAP, doi:   10.1038/s41586-023-06001-y”

Q1. 请对“Copper-Catalyzed Enantioconvergent Alkylation of Oxygen Nucleophiles”作一个简单介绍。

C-O键广泛地存在于包括药物、生物活性分子和材料分子等有机化合物中，因而C-O键的高效构建在有机合成中极为重要。在药物合成中，杂原子的烷/芳基化是使用率最高的反应，而C-O键的构建在杂原子的烷/芳基化中使用的频率最高，其出现的频次约占被报道的研究工作的9%-21%。最为高效的构建C-O键的方法之一是氧亲核试剂的烷基化反应（Williamson反应）。然而，Williamson反应有很大的局限性，不能适用于二级以上的亲电试剂等含有大位阻的反应底物，同时也不能用于手性C-O键的构建。不对称Williamson反应非常具有挑战性，目前没有相关报道。

Cu/噁唑啉催化的立体汇聚C-O成键反应

      陈才友/Gregory C. Fu教授通过引入Cu/手性噁唑啉催化剂，成功实现了alpha-卤代二级酰胺与一系列的氧亲核试剂（广泛的酚、醇等）的不对称C-O成键反应。此外，该催化体系除了能实现不对称C-O成键反应外，还能高效实现不对称C-N成键反应，其中包括挑战性的苯胺和未保护的烷基胺与烷基亲电试剂的C-N成键反应。该体系能用于合成广泛的手性烷基醚和胺类化合物，其中包括直接合成IMPDH抑制剂和手性除草剂萘普草。

反应动力学、电子顺磁共振、DFT计算等机理研究表明，手性C-O及C-N键的构建涉及Cu(III)机制，其中经历自由基历程。此外，反应可能经历另一种涉及氮丙啶酮中间体的途径，该途径可以解释外消旋的背景反应和不对称催化反应的反应速率相当时为何催化体系仍然能取得优异的对映选择性。

该体系由于能同时实现挑战性的不对称C-O和C-N键的构建，并且使用廉价的丰产金属Cu和可商业获得的手性噁唑啉配体为催化剂，将为手性胺类和醚类化合物的高效合成打开快速发展的大门。

Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢

这项研究最大的困难是催化体系的构建。不对称C-O成键反应极具挑战性，目前没有相关研究报道，构建手性C-O键的关键是高效的不对称催化体系。我们选择a-溴代二级酰胺作为亲电试剂，尝试了多达100种配体，最终找到中间碳原子上未取代的手性噁唑啉配体为最优配体。该催化剂体系既能高效实现不对称C-O成键，也能高效实现不对称C-N成键。

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

这项研究耗时最长的是前期催化体系的构建以及反应机理的研究上。在反应机理的研究中，我们发现背景反应很严重，而且背景反应的反应速度为催化反应的四分之一，然而我们依然能获得高达99%的ee值。这个实验结果困扰了我们很久，后来我们发现背景反应是邻基参与效应促进的，会经历氮丙啶酮中间体过程，而催化剂能快速与氮丙啶酮中间体反应转化成手性产物，因而虽然背景反应很严重，但是反应的对映选择性仍然很好。

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？

独立研究的工作主要是基于催化剂开发导向的光促进廉价金属和稀土金属的不对称催化。

Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？

作为研究者，持之以恒的坚持是重大发现的前提和基础。

作者教育背景简介

教育背景：

2012  武汉大学 学士

2017 武汉大学 博士 (导师：张绪穆教授)

2017-2022 加州理工学院 博士后 (导师：Gregory C. Fu和Jonas C. Peters)

相关介绍：

陈才有，武汉大学化学与分子科学学院教授，博士生导师，课题组长，2022年入选国家海外高层次人才引进计划，同年入选湖北省海外高层次人才计划。2022年7月加入武汉大学开展独立研究工作，课题组的研究方向廉价金属和稀土金属的不对称光催化、手性催化剂开发、药物绿色合成、反应机理研究和DFT理论计算等。迄今以第一作者（含共同第一作者）身份在Nature (2篇); J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem. Int. Ed.; Acc. Chem. Res.; Chem. Sci.等杂志上发表论文18篇，共发表论文 30余篇，同时发表5篇授权专利，其发展的基于二茂铁的手性双膦配体以武汉大学冠名为Wudaphos。2017年，受邀参加第67届德国Lindau诺贝尔奖获得者大会；2022年，受邀参加第四届“世界顶尖科学家大会”。曾荣获2017年度“武汉大学十大学术之星”称号。

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