研究论文介绍

Org. Lett.:还原氰化法合成α-氰基羰基化合物(具有季碳中心)

本文作者:杉杉

导读

本文主要报道了一种通过使用亲电氰化试剂和锌还原剂,实现了叔烷基溴化物的还原氰化法。同时,该反应具有温和的反应条件,可获得良好至优异的收率的α-氰基酮、酯和羧酰胺(具有全碳四元中心)。其中,华东师范大学董开武和山西大学田欣欣为共同通讯作者。

Access to α‑Cyano Carbonyls Bearing a Quaternary Carbon Center by Reductive Cyanation

Xinyi Ren, Chaoren Shen, Guangzhu Wang, Zhanglin Shi, Xinxin Tian,* and Kaiwu Dong*

Org. Lett. 2021, 23, 2527-2532. DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00465

正文

α-氰基羰基化合物广泛存在于生物活性分子中,而具有全碳四元中心的化合物在药物代谢稳定性中起着独特作用。因此,开发一种可合成含腈全碳四元中心α-氰基羰基化合物的实用方法极具吸引力。虽然已报道关于α-氰基羰基化合物的合成方法,但大多数主要集中于简单α-氰基酮的合成,对于含腈全碳四元中心的构建却很少被研究。如N-酰基苯并三唑的去质子化 [1],钯催化芳基碘的羰基化反应[2],NCTs对烯醇硼酸酯的亲电氰化[3],铑催化芳基硼酸与丙二腈的加成反应[4]等(Scheme 1)。然而,这些方法存在一定的弊端,如高温高压、使用空气/湿气敏感的试剂、使用贵金属催化剂、官能团耐受性低等。此外,Nishikata和Kuninobu等[5] 近期报道了一种铜催化叔烷基氰化反应,从而合成α-氰基羧酰胺化合物。然而,对于直接合成具有季碳中心的α-氰基酮、酯和羧酰胺的通用策略尚未被开发。在此,本文将介绍一种通过锌粉还原叔烷基卤化物和亲电氰化试剂的还原氰化反应,从而获得一系列α-氰基羰基化合物(Scheme 1)。

首先,作者以α-溴代酮1a作为模型底物,进行了相关还原反应条件的筛选(Table 1)。当以Zn粉作为还原剂,NCTs作为氰化试剂,可在室温的DMF溶剂中反应,获得90%收率的目标产物2a

在获得上述最佳反应条件后,作者开始对底物范围进行了扩展(Figure 1)。首先,各种取代的α,α-二甲基α-溴苯乙酮,均以中等以上的收率得到产物2b2i(Section A)。在卤化物的α位具有环状和无环烷基,也可顺利反应,获得产物2j2q。2-甲基-1-茚满酮衍生的叔溴化物1r,获得94%收率的产物2r。其次,一系列α-溴酚酯底物3(Section B),如具有苯酚、萘酚、苄醇和烯丙醇底物3a3n,可顺利反应,获得相应的产物4a4n。对于具有较长脂肪链(3o3s)或环状取代基(3t-3v)的对甲酚羧酸酯,也与体系兼容,获得相应的产物4o4v。此外,α-溴甲酰胺5也是良好的底物(Section C),当以MPMN代替NCTs时,α-溴代N-芳基或N-烷基异丁酰胺以及环丁烷羧酸酰胺,可以顺利地进行还原性氰化,获得高收率的产物6a6o。同时,以α-卤代-β-内酰胺(6p6q)为底物,将腈基和季碳中心同时引入β-内酰胺中。对于α,α-二氟α-溴乙酸酰胺底物,也可获得35%收率的产物6r以及还原脱溴产物5r

紧接着,作者对反应的实用性进行了研究(Scheme 2-4)。首先,所得的氰化产物可进行各种转化,如2a2e(Scheme 2)。其次,该反应可实现对药物和生物活性分子的后期功能化(Scheme 3),如多奈哌齐(Donepezil,8a)、丙泊酚(Propofol,8b)、地氯雷他定(Desloratadine,8c),氟西汀(Fluoxetine,8d),雌酮(Estrone,8e)和Norquetiapine(8f)。此外,1a3a5a的克级实验,同样取得了预期的结果(Scheme 4)。

为了进一步了解反应的机理,作者进行了相关的对照实验(Scheme 5)。首先,1a3a5a与Zn(CN)2均未发生反应,从而排除了亲核取代的机理。同时, NCTs和MPMM也未在标准条件下反应,从而排除了锌粉对N-CN或C-CN键的还原裂解作用。其次,将5a放入DMF的锌粉中搅拌2小时,然后加入NCTs,可获得类87%收率的6a。而使用D2O代替NCTs时,可获得85%收率以及95%的氘掺入的氘代羧酰胺产物,从而表明原位形成了Reformatsky试剂。

此外,作者进行了相关的DFT计算,从而提出了一种可能的反应机理,涉及NCTs的TSadditionAB)、TSrotation (BC)和TSeliminationCD)的过程(Scheme 6)。

总结

本文主要报道了一种高效合成α-氰基酮、酯和酰胺的通用合成方法。同时,该反应具有良好的官能团耐受性,如卤素原子、内酰胺、胺、醚、烯烃、硫化物、砜和硼酸盐。此外,通过对药物和生物活性分子的后期修饰,进一步证明了反应的实用性。

参考文献

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Centers. Chem. Commun. 2019, 55, 458−461. (d) Jia, T.; He, Q.; Ruscoe, R. E.; Pulis, A. P.; Procter, D. J. Regiodivergent Copper Catalyzed Borocyanation of 1,3-Dienes. Angew. Chem. Int. Ed. 201857, 11305−11309.

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[5] Miwa, N.; Tanaka, C.; Ishida, S.; Hirata, G.; Song, J.; Torigoe, T.; Kuninobu, Y.; Nishikata, T. Copper-Catalyzed Tertiary Alkylative Cyanation for the Synthesis of Cyanated Peptide Building Blocks. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 1692−1697.

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