背景介绍
近年来通过过渡金属催化的C-H活化是一个十分热的方向，而小编其实也在从事这一方向，不过小编做的东西有一点小众-设计一款通过氢键控制的手性羧酸铑催化剂，并且通过配体与底物之间的氢键作用实现site，stereoselective的C-H插入反应。可能很多人对这领域不是特别了解，今天小编就在这里介绍一下羧酸铑催化的卡宾的插入反应。
催化循环
首先从催化循环机理（Scheme 1）走起。卡宾的插入基本都是以重氮为原料，该原料作为一个亲核试剂进攻羧酸铑催化剂I，形成中间体complex II，然后再脱氮气形成卡宾中间体III，这一脱氮气形成卡宾的步骤被认为是该反应的rate-determination step1,2，但是这只是相对于从I形成II而言，而且这跟催化剂的配体，重氮原料，分子内or分子间反应也是相关的，所以到底是不是还有待进一步的证据，到目前还没有一个切实的定论，至少小编是这么认为的。在形成卡宾活性中间体III后，与含有C-H键的原料进行C-H插入反应，这一步特别重要，也是探索了好多年，直到2002年，Nakayama group3通过计算给出了一个最有可能的推测-通过concerted mechanism进行反应，完成整个催化循环。
Scheme 1. Mechanism of rhodium-catalyzed carbene formation from Diazo Compounds
卡宾朝向
对于Scheme 1中形成的卡宾中间体III来说，卡宾相对于羧酸铑的O-Rh-O的平面的朝向问题对于手性催化也是非常重要的，很明显有两种可能（Figure 1），一种就是与O-Rh-O平行（eclipsed form），而另一种就是交叉构型（staggered form）。从立体位阻来看，很明显交叉构型的位阻（EDG：electron donating group or EWG: electron withdrawing group与配体取代基R之间的位阻）是相比于平行构型更小，应该是可能性大，其实不仅仅只是这个原因，最主要的是Rh的4d轨道与卡宾C的2p空轨道有个轨道的给电子交叠，从而有一个稳定卡宾中间体的效果,小编认为这才是主要原因，因此富电子的配体形成的卡宾更稳定，但是C-H插入的反应性会相对差一点。但是这也仅仅是一个推测，实验学科需要拿出确实的证据才能定论。
Figure 1. Proposed orientation of carbene ligand to oxygen ligand
证据在这里！
直到今年，Alois Furstner4等人拿到了卡宾中间体的单晶（Figure 2），从这个单晶也证实了确实卡宾的两侧取代基是与O-Rh-O这条线交叉配置的，并且，EWG部分（下图中的左侧酯基）是“躺着的”-平行于羧酸铑平面的，而右侧的EDG部分则是“站着的”-交叉于羧酸铑平面。从轨道很容易解释这个问题，右侧EDG这样的配置很明显导致了苯环的π轨道电子与卡宾的C1的2p轨道有一个共轭作用，从而使得该中间体更稳定。对于这个研究小编只能默默地点赞！
Figure 2. structure of donor/acceptor dirhodium{Rh2(esp)4} carbene in the solid state
具有代表性的手性羧酸铑催化剂
近年来手性羧酸铑催化剂的开发与应用发展的非常迅速，配体的不同对于整个羧酸铑催化剂的构型具有决定性的作用，以下就是典型的很知名的三种构型的手性羧酸铑催化剂（Figure 3）。它们分别具有D2对称(up-down-up-down),C2对称(up-up-down-down),C4对称(all-up)的对称构型。这两大类的手性羧酸铑催化剂分别来自于Emory Univ的Davies与北海道大学的Hashimoto之手，后者已经退休，前者还在继续发光发亮，虽然也一把年纪了，小编在学会都见过两位大神并且聊过，聊完只能是仰望。(在这里小编要补充一下，就prolinate配体而言，Michael.P.Doyle教授的Rh2(MEPY)4催化剂 6与M.A.McKervey教授的rhodium(II) N-benzenesulfonyl-L-prolinate催化剂 7要早于Huw.M.L.Davies教授的Rh2(DOSP)4）
Figure 3. Three distinct ligand orientations used to rationalize enantioselectivity in dirhodium carboxylate-catalyzed reactions.
羧酸铑催化的C-H插入反应中底物的基本反应性问题
从本文一开始的机理介绍中我们可以看出卡宾活性中间体的卡宾C是显略正电性的，所以比较容易与相对富电子的C-H进行C-H插入反应（Scheme 2），因此就电子效应的影响来看，三级C-H活性>二级C-H>一级C-H； 但是另一方面，由于配体等立体位阻的影响，从立体方面考虑活性又是相反的，所以这个balance的问题就得具体底物具体分析了。（重要！）这里的所有底物活性探讨都是基于donor/acceptor类型的重氮化合物（即重氮化合物左右的取代基分别是EWG和EDG）。而如果都是acceptor/acceptor型的重氮底物的话，基本只受电子效应的影响。
Scheme 2. Controlling elements for site selectivity in donor/acceptor rhodium carbene C–H insertion
以下是一些底物的竞争性C-H活化反应的数据5（Scheme 3），从具体数据更有助于理解一般底物的反应特性，当然再次补充下，这是基于donor/acceptor重氮底物的C-H插入反应。从下图可以看出环己二烯是环己烷的26000倍，比苯乙烯的环丙烷化的活性更高。而杂原子的alpha-H相对于富电子，因此四氢呋喃或者NBoc四氢吡咯的反应活性分别是2700，1700倍，显而易见，对于同为二级C-H的这些底物，富电子的C-H的活性更强。而对于最右侧的2-甲基丁烷或者2,3-二甲基丁烷，虽然三级C-H相对于更富电子，但是由于位阻的问题，反而反应性降低了。从这些数据可以看出，对于donor/acceptor重氮底物来说，收到电子效应与位阻效应双重影响，所以比较难实现site-selective的C-H插入反应。也正因为这样，才使得这种逆自然的反应更加有挑战性。
Scheme 3. Relative rates of reactivity for rhodium carbene C–H functionalization.
小编的话
这一篇就简单介绍下羧酸铑催化的卡宾的C-H插入反应的基础，为什么这么长时间小编没有再次写一些深度的论文介绍，实在是小编最近忙着各种实验，学会，攒数据写文章等等，对于一个即将毕业的博士，请大家谅解。
下一篇小编准备具体介绍下最近 Huw M. L. Davies发的那篇Nature 533, 230–234，敬请期待。
参考文献
- Kodadek, T. et al, Science 1992, 256, 1544-1547.
- Weiming Wu. et al, Org. Lett., 2007, 9, 1663.
- Yamanaka, M. et al, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7181.
- Alois Furstner. et al, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 3797.
- Huw M. L. Davies. et al, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 3069
- M. Anthony McKervey and Tao Ye., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1992, 823.
- M. P. Doyle. et al, J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 8982.
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