瑞典皇家科学院于十月七日下午揭晓了2015年诺贝尔化学奖得主名单。他们分别是土耳其科学家阿齐兹·桑贾尔，瑞典医学家托马斯·林达尔，以及美国科学家保罗·莫德里奇。获奖理由是他们在「ＤＮＡ修复机制的阐明」研究中的贡献。另日本人感到遗憾的是，继五日宣布的医学奖和六日宣布的物理学奖之后，日本科学家没能三日蝉联获奖。
诺奖结果的宣布，很遗憾今年没能成为「有机化学年」！这回Chem-station日文版中发起获奖者候选投票选出的科学家们，都没有最终获奖者的名字，（算是爆冷门了吗？）。唉，往往预估真的是很难，时常不准啊。这回得奖的是在生物化学领域，关于「DNA修复机制的阐明」。在这一研究领域的三位先驱科学家、瑞典医学家托马斯·林达尔博士、美国保罗·莫德里奇博士、土耳其出身的阿齐兹·桑贾尔博士共同分享了2015年诺贝尔化学奖奖金。 DNA从损伤到修复这一系列过程通过「分子级别」来解明，所以才授予了「化学奖」。但是，DNA修复机制是生物学教科书中都有讲到的经典内容，所以各方媒体真的没有料想到会将诺贝尔奖授予这一基础研究（大概是不知道这样的研究竟还没获过奖，或者说还需要获奖吧），那么，下面就简单的介绍下获奖者的研究吧。
DNA修复是什么？
DNA（脱氧核糖核酸 ）众所周知，是由核苷酸重复排列的一类长链生物高分子。两个主链形成双螺旋结构，在细胞核中，组成遗传基因信息的一类重要功能分子。这样复杂的DNA分子也是有机分子、所以自然也会受到其他化学物质或者紫外线等”攻击”、复制的错误等等，一天中会有几万到几十万甚至上百万次的损伤（化学反应）发生。如果就这样一直下去，可以想象，是无法顺利实现遗传信息的 准确复制传递的、不过、細胞可以对这样的损伤进行修复，把这一过程称为DNA的修复，顺便一提，如果细胞怎么都修复不了受损的DNA，则会发生细胞凋亡，也叫做”细胞自杀“。 
好吧，DNA的修复现象说起来简单，正如前面提到的，DNA是化学分子，发生了化学反应的分子是如何修复的呢？能够阐明这样的机制，也是这次获奖的理由了吧。
DNA的修复机制
简单说DNA的修复机制，其中包含着各种各样的机理。这次获奖的林达尔博士、桑贾尔博士对最基本的下述三种修复机理做了相关研究
- 直接修复
直接修复是指DNA被紫外線照射时的修复机理。紫外線能使DNA中相邻的两个嘧啶通过共价键桥接起来（双嘧啶键结），形成损伤。因为这样的双嘧啶键结的结构和双螺旋结构不匹配，不除去的话则无法完成遗传因子的复制，细胞的直接修复是通过DNA光解酶催化完成的（这类酶受到300~600nm波长的光照射就被活化），可将双嘧啶键结分解为两个正常单体，恢复正常的DNA螺旋结构，这一过程被称为直接修復。
- 核苷酸切除修复 (Nucleotide excision repair)
上述中的双嘧啶键结也可以通过核苷酸切除过程来完成修复（图1）。这一过程需要细胞内三种酶的参与：第一种，被称为UvrABC 的核酸酶，其中UvrA、UvrB参与辨识和結合DNA损伤部位，UvrC则与切除功能有关。这些被切断的寡核苷酸片段从双螺旋结构上脱落。在原位进入第二种酶（称为DNA聚合酶），开始合成形成新的DNA片段填补缺口，最后是第三种酶，称为DNA接合酶，将合成的新片段与另一条链连接起来。
(核苷酸切除修复机理 图片来自：nobelprize.org）
- 碱基切除修復(Base excision repair)
构成DNA的腺嘌呤和胞嘧啶会发生自然脱氨基化、生成次黄嘌呤和尿嘧啶，产生损伤。这个时候，DNA糖基化酶就会起作用，识别损伤的部位，，将它们与糖苷键切断，呈现脱氧核糖上没有碱基的状态，再用核酸內切酶( endonuclease)将碱基被移除后的空位置(AP site)，移除磷酸键，形成空缺，最后通过DNA聚合酶、接合酶的作用 ，完成修复(图2)。这个过程被称为碱基切除修復。
(碱基切除修复机理 图片来自：nobelprize.org）
这一次获诺贝尔奖的桑贾尔博士，就上述的核苷酸切除修复的机理进行研究阐明。这个DNA修复机理因为与紫外线造成的损伤机理相关、对皮肤癌治疗药的开发方面起到很大的贡献。而另一位获奖者林达尔博士，则阐明了「碱基切除修复机理」,这在“DNA为什么会自发损伤，然后又再生？“这个修复机制的研究解明即使作为基础科学研究也大受关注。 那么，最后一位获奖者，莫德里奇博士是做了什么样的DNA修复机理研究呢？
修复”DNA修复“的错误
DNA是由DNA聚合酶复制所得、但也不是完全保证碱基序列的复制不出错，偶尔复制所得碱基的种类不匹配–错配。这也是DNA损伤的一种，关于这个损伤的修复有三种酶的参与。首先MutH可辨識GATC 序列及接合；MutS可辨識突變的核苷酸並與之接合，MutL將MutH和MutS連接起來，形成一個环状区複合物；MutH具有GATC核酸內切酶(GATC endonuclease)活性，被启动后可將未甲基化链上(unmethylated strand)错配的碱基对切除。这样的机理被叫做错配修复。
(错配碱基对修复机理 图片来自：nobelprize.org）
DNA修复的意义
首先DNA修复无法完成的话，会使异常遗传信息继承下去，成为癌症等疾病的原因。生物要想生存下去，DNA修复不可或缺。细胞通过DNA修复途径可以识别和修复特异的DNA损伤，保证生物物种的遗传稳定性。生物拥有的这项神奇机能「DNA修复机制」科学家们从分子水平来阐明，实在是非常伟大的成就。 这回的诺贝尔化学奖的研究领域和获奖者、可能是很多人没有预想到的，但这却是在任何一本生物学的教科书上都会讲到的基础知识，在这里，我们向献身于这项研究的三位先驱科学家致敬，祝贺他们实至名归！
相关文献
- Lindahl, T.; “Instability and decay of the primary structure of DNA.” Nature 1993, 362, 709-715.
- Parsons, R.; Li, G. M.; Longley, M. J.; Fang, W. H.; Papadopoulos, N.; Jen, J.; de la Chapelle, A.; Kinzler, K. W.; Vogelstein, B.; Modrich, P. Cell 1993, 75, 1227−1237. DOI: 10.1016/0092-8674(93)90331-J
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