化学新闻

2015年诺贝尔化学奖「DNA修复机制的阐明」–授予三位欧美科学家

瑞典皇家科学院于十月七日下午揭晓了2015年诺贝尔化学奖得主名单。他们分别是土耳其科学家阿齐兹·桑贾尔,瑞典医学家托马斯·林达尔,以及美国科学家保罗·莫德里奇。获奖理由是他们在「DNA修复机制的阐明」研究中的贡献。另日本人感到遗憾的是,继五日宣布的医学奖和六日宣布的物理学奖之后,日本科学家没能三日蝉联获奖。

诺奖结果的宣布,很遗憾今年没能成为「有机化学年」!这回Chem-station日文版中发起获奖者候选投票选出的科学家们,都没有最终获奖者的名字,(算是爆冷门了吗?)。唉,往往预估真的是很难,时常不准啊。这回得奖的是在生物化学领域,关于「DNA修复机制的阐明」。在这一研究领域的三位先驱科学家、瑞典医学家托马斯·林达尔博士、美国保罗·莫德里奇博士、土耳其出身的阿齐兹·桑贾尔博士共同分享了2015年诺贝尔化学奖奖金。 DNA从损伤到修复这一系列过程通过「分子级别」来解明,所以才授予了「化学奖」。但是,DNA修复机制是生物学教科书中都有讲到的经典内容,所以各方媒体真的没有料想到会将诺贝尔奖授予这一基础研究(大概是不知道这样的研究竟还没获过奖,或者说还需要获奖吧),那么,下面就简单的介绍下获奖者的研究吧。

DNA修复是什么?

DNA(脱氧核糖核酸 )众所周知,是由核苷酸重复排列的一类长链生物高分子。两个主链形成双螺旋结构,在细胞核中,组成遗传基因信息的一类重要功能分子。这样复杂的DNA分子也是有机分子、所以自然也会受到其他化学物质或者紫外线等”攻击”、复制的错误等等,一天中会有几万到几十万甚至上百万次的损伤(化学反应)发生。如果就这样一直下去,可以想象,是无法顺利实现遗传信息的准确复制传递的、不过、細胞可以对这样的损伤进行修复,把这一过程称为DNA的修复,顺便一提,如果细胞怎么都修复不了受损的DNA,则会发生细胞凋亡,也叫做”细胞自杀“。 0   好吧,DNA的修复现象说起来简单,正如前面提到的,DNA是化学分子,发生了化学反应的分子是如何修复的呢?能够阐明这样的机制,也是这次获奖的理由了吧。

DNA的修复机制

简单说DNA的修复机制,其中包含着各种各样的机理。这次获奖的林达尔博士、桑贾尔博士对最基本的下述三种修复机理做了相关研究

  • 直接修复

直接修复是指DNA被紫外線照射时的修复机理。紫外線能使DNA中相邻的两个嘧啶通过共价键桥接起来(双嘧啶键结),形成损伤。因为这样的双嘧啶键结的结构和双螺旋结构不匹配,不除去的话则无法完成遗传因子的复制,细胞的直接修复是通过DNA光解酶催化完成的(这类酶受到300~600nm波长的光照射就被活化),可将双嘧啶键结分解为两个正常单体,恢复正常的DNA螺旋结构,这一过程被称为直接修復

  • 核苷酸切除修复  (Nucleotide excision repair)

上述中的双嘧啶键结也可以通过核苷酸切除过程来完成修复(图1)。这一过程需要细胞内三种酶的参与:第一种,被称为UvrABC 的核酸酶,其中UvrA、UvrB参与辨识和結合DNA损伤部位,UvrC则与切除功能有关。这些被切断的寡核苷酸片段从双螺旋结构上脱落。在原位进入第二种酶(称为DNA聚合酶),开始合成形成新的DNA片段填补缺口,最后是第三种酶,称为DNA接合酶,将合成的新片段与另一条链连接起来。

2015-10-07_20-28-03-2

(核苷酸切除修复机理 图片来自:nobelprize.org)

 

  • 碱基切除修復(Base excision repair)

构成DNA的腺嘌呤和胞嘧啶会发生自然脱氨基化、生成次黄嘌呤和尿嘧啶,产生损伤。这个时候,DNA糖基化酶就会起作用,识别损伤的部位,,将它们与糖苷键切断,呈现脱氧核糖上没有碱基的状态,再用核酸內切酶( endonuclease)将碱基被移除后的空位置(AP site),移除磷酸键,形成空缺,最后通过DNA聚合酶、接合酶的作用 ,完成修复(图2)。这个过程被称为碱基切除修復

2015-10-07_20-26-07

(碱基切除修复机理 图片来自:nobelprize.org)

这一次获诺贝尔奖的桑贾尔博士,就上述的核苷酸切除修复的机理进行研究阐明。这个DNA修复机理因为与紫外线造成的损伤机理相关、对皮肤癌治疗药的开发方面起到很大的贡献。而另一位获奖者林达尔博士,则阐明了「碱基切除修复机理」,这在“DNA为什么会自发损伤,然后又再生?“这个修复机制的研究解明即使作为基础科学研究也大受关注。   那么,最后一位获奖者,莫德里奇博士是做了什么样的DNA修复机理研究呢?

修复”DNA修复“的错误

DNA是由DNA聚合酶复制所得、但也不是完全保证碱基序列的复制不出错,偶尔复制所得碱基的种类不匹配–错配。这也是DNA损伤的一种,关于这个损伤的修复有三种酶的参与。首先MutH可辨識GATC 序列及接合;MutS可辨識突變的核苷酸並與之接合,MutL將MutH和MutS連接起來,形成一個环状区複合物;MutH具有GATC核酸內切酶(GATC endonuclease)活性,被启动后可將未甲基化链上(unmethylated strand)错配的碱基对切除。这样的机理被叫做错配修复

2015-10-07_20-33-08

(错配碱基对修复机理 图片来自:nobelprize.org)

 

DNA修复的意义

首先DNA修复无法完成的话,会使异常遗传信息继承下去,成为癌症等疾病的原因。生物要想生存下去,DNA修复不可或缺。细胞通过DNA修复途径可以识别和修复特异的DNA损伤,保证生物物种的遗传稳定性。生物拥有的这项神奇机能「DNA修复机制」科学家们从分子水平来阐明,实在是非常伟大的成就。 这回的诺贝尔化学奖的研究领域和获奖者、可能是很多人没有预想到的,但这却是在任何一本生物学的教科书上都会讲到的基础知识,在这里,我们向献身于这项研究的三位先驱科学家致敬,祝贺他们实至名归!

相关文献

  1. Lindahl, T.; “Instability and decay of the primary structure of DNA.” Nature 1993362, 709-715.
  2. Parsons, R.; Li, G. M.; Longley, M. J.; Fang, W. H.; Papadopoulos, N.; Jen, J.; de la Chapelle, A.; Kinzler, K. W.; Vogelstein, B.; Modrich, P. Cell 199375, 1227−1237. DOI: 10.1016/0092-8674(93)90331-J

本文版权属于 Chem-Station化学空间, 欢迎点击按钮分享,未经许可,谢绝转载!

Related post

  1. Clarivate・Analytics发表「引文桂冠奖2017」…
  2. 氧气活化和均相氧化催化国际研讨会(ADHOC 13th)在西安圆…
  3. 2017年最酷的分子是哪个?
  4. Research Front Award 2016,汤森路透 日…
  5. 查尔斯·斯塔克·德拉普尔奖(Charles Stark Drap…
  6. 各大媒体2017诺贝尔奖化学家预测归纳
  7. 武田制药与Shire制药达成收购协议
  8. Cell Press出版新杂志「Chem」

Pick UP!

微信

QQ

广告专区

PAGE TOP