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2015年诺贝尔化学奖「DNA修复机制的阐明」–授予三位欧美科学家

瑞典皇家科学院于十月七日下午揭晓了2015年诺贝尔化学奖得主名单。他们分别是土耳其科学家阿齐兹·桑贾尔,瑞典医学家托马斯·林达尔,以及美国科学家保罗·莫德里奇。获奖理由是他们在「DNA修复机制的阐明」研究中的贡献。另日本人感到遗憾的是,继五日宣布的医学奖和六日宣布的物理学奖之后,日本科学家没能三日蝉联获奖。

诺奖结果的宣布,很遗憾今年没能成为「有机化学年」!这回Chem-station日文版中发起获奖者候选投票选出的科学家们,都没有最终获奖者的名字,(算是爆冷门了吗?)。唉,往往预估真的是很难,时常不准啊。这回得奖的是在生物化学领域,关于「DNA修复机制的阐明」。在这一研究领域的三位先驱科学家、瑞典医学家托马斯·林达尔博士、美国保罗·莫德里奇博士、土耳其出身的阿齐兹·桑贾尔博士共同分享了2015年诺贝尔化学奖奖金。 DNA从损伤到修复这一系列过程通过「分子级别」来解明,所以才授予了「化学奖」。但是,DNA修复机制是生物学教科书中都有讲到的经典内容,所以各方媒体真的没有料想到会将诺贝尔奖授予这一基础研究(大概是不知道这样的研究竟还没获过奖,或者说还需要获奖吧),那么,下面就简单的介绍下获奖者的研究吧。

DNA修复是什么?

DNA(脱氧核糖核酸 )众所周知,是由核苷酸重复排列的一类长链生物高分子。两个主链形成双螺旋结构,在细胞核中,组成遗传基因信息的一类重要功能分子。这样复杂的DNA分子也是有机分子、所以自然也会受到其他化学物质或者紫外线等”攻击”、复制的错误等等,一天中会有几万到几十万甚至上百万次的损伤(化学反应)发生。如果就这样一直下去,可以想象,是无法顺利实现遗传信息的准确复制传递的、不过、細胞可以对这样的损伤进行修复,把这一过程称为DNA的修复,顺便一提,如果细胞怎么都修复不了受损的DNA,则会发生细胞凋亡,也叫做”细胞自杀“。 0   好吧,DNA的修复现象说起来简单,正如前面提到的,DNA是化学分子,发生了化学反应的分子是如何修复的呢?能够阐明这样的机制,也是这次获奖的理由了吧。

DNA的修复机制

简单说DNA的修复机制,其中包含着各种各样的机理。这次获奖的林达尔博士、桑贾尔博士对最基本的下述三种修复机理做了相关研究

  • 直接修复

直接修复是指DNA被紫外線照射时的修复机理。紫外線能使DNA中相邻的两个嘧啶通过共价键桥接起来(双嘧啶键结),形成损伤。因为这样的双嘧啶键结的结构和双螺旋结构不匹配,不除去的话则无法完成遗传因子的复制,细胞的直接修复是通过DNA光解酶催化完成的(这类酶受到300~600nm波长的光照射就被活化),可将双嘧啶键结分解为两个正常单体,恢复正常的DNA螺旋结构,这一过程被称为直接修復

  • 核苷酸切除修复  (Nucleotide excision repair)

上述中的双嘧啶键结也可以通过核苷酸切除过程来完成修复(图1)。这一过程需要细胞内三种酶的参与:第一种,被称为UvrABC 的核酸酶,其中UvrA、UvrB参与辨识和結合DNA损伤部位,UvrC则与切除功能有关。这些被切断的寡核苷酸片段从双螺旋结构上脱落。在原位进入第二种酶(称为DNA聚合酶),开始合成形成新的DNA片段填补缺口,最后是第三种酶,称为DNA接合酶,将合成的新片段与另一条链连接起来。

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(核苷酸切除修复机理 图片来自:nobelprize.org)

 

  • 碱基切除修復(Base excision repair)

构成DNA的腺嘌呤和胞嘧啶会发生自然脱氨基化、生成次黄嘌呤和尿嘧啶,产生损伤。这个时候,DNA糖基化酶就会起作用,识别损伤的部位,,将它们与糖苷键切断,呈现脱氧核糖上没有碱基的状态,再用核酸內切酶( endonuclease)将碱基被移除后的空位置(AP site),移除磷酸键,形成空缺,最后通过DNA聚合酶、接合酶的作用 ,完成修复(图2)。这个过程被称为碱基切除修復

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(碱基切除修复机理 图片来自:nobelprize.org)

这一次获诺贝尔奖的桑贾尔博士,就上述的核苷酸切除修复的机理进行研究阐明。这个DNA修复机理因为与紫外线造成的损伤机理相关、对皮肤癌治疗药的开发方面起到很大的贡献。而另一位获奖者林达尔博士,则阐明了「碱基切除修复机理」,这在“DNA为什么会自发损伤,然后又再生?“这个修复机制的研究解明即使作为基础科学研究也大受关注。   那么,最后一位获奖者,莫德里奇博士是做了什么样的DNA修复机理研究呢?

修复”DNA修复“的错误

DNA是由DNA聚合酶复制所得、但也不是完全保证碱基序列的复制不出错,偶尔复制所得碱基的种类不匹配–错配。这也是DNA损伤的一种,关于这个损伤的修复有三种酶的参与。首先MutH可辨識GATC 序列及接合;MutS可辨識突變的核苷酸並與之接合,MutL將MutH和MutS連接起來,形成一個环状区複合物;MutH具有GATC核酸內切酶(GATC endonuclease)活性,被启动后可將未甲基化链上(unmethylated strand)错配的碱基对切除。这样的机理被叫做错配修复

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(错配碱基对修复机理 图片来自:nobelprize.org)

 

DNA修复的意义

首先DNA修复无法完成的话,会使异常遗传信息继承下去,成为癌症等疾病的原因。生物要想生存下去,DNA修复不可或缺。细胞通过DNA修复途径可以识别和修复特异的DNA损伤,保证生物物种的遗传稳定性。生物拥有的这项神奇机能「DNA修复机制」科学家们从分子水平来阐明,实在是非常伟大的成就。 这回的诺贝尔化学奖的研究领域和获奖者、可能是很多人没有预想到的,但这却是在任何一本生物学的教科书上都会讲到的基础知识,在这里,我们向献身于这项研究的三位先驱科学家致敬,祝贺他们实至名归!

相关文献

  1. Lindahl, T.; “Instability and decay of the primary structure of DNA.” Nature 1993362, 709-715.
  2. Parsons, R.; Li, G. M.; Longley, M. J.; Fang, W. H.; Papadopoulos, N.; Jen, J.; de la Chapelle, A.; Kinzler, K. W.; Vogelstein, B.; Modrich, P. Cell 199375, 1227−1237. DOI: 10.1016/0092-8674(93)90331-J

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土生土长西安人,本+硕在陕师大,博士在日本冈山大学取得,博后在名古屋大学ITbM研究所伊丹研究室,有机化学研究生涯3+3+3,现职于西安交通大学理学院。擅长金属催化的偶联反应,博后期间开始合成糖化学,还有碳氢键活化研究。喜欢语言,旅游,网络,音乐,当然最最喜欢的还是化学。现为化学空间员工代表,小编兼美术。 自我描述:师范大学子弟,从小就在家门口上学,也没吃过什么苦,没想到学有机化学的这些年,高强度的实验把我锻炼成了不折不挠的女汉子。硕士毕业留学日本一待就快六年,坚持下来很佩服自己,而且也越来越喜欢有机化学了。 身为化学空间的员工代表,想把化学空间做成“化学人儿”的平台,也希望更多学化学,爱化学的人加入我们,用我们的力量让更多人能感受到化学的魅力。

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